クロルヘキシジンによる腹膜の線維化および血管新生に対する1,25(OH)2-VitaminD3の治療効果

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Biomed. Pharmacother..2020 Jun;129:110431. S0753-3322(20)30624-7. doi: 10.1016/j.biopha.2020.110431.Epub 2020-06-22.

クロルヘキシジンによる腹膜の線維化および血管新生に対する1,25(OH)2-VitaminD3の治療効果

Therapeutic effect of 1,25(OH)2-VitaminD3 on fibrosis and angiogenesis of peritoneum induced by chlorhexidine.

Jingjing Da
Yuqi Yang
Rong Dong
Yan Shen
Yan Zha

PMID: 32585450 DOI: 10.1016/j.biopha.2020.110431.

抄録

ビタミンDの生理活性は、ビタミンD受容体を介して全身に広がっている。本研究では、1,25-ジヒドロキシビタミンD3（1,25-(OH)2D3）が、in vivoおよびin vitroでの結合組織増殖因子（CTGF）および熱ショック蛋白質47（HSP47）の発現への影響を通じて、腹膜線維症（PF）の進行を予防できるかどうかを明らかにすることを目的とした。PFのオスのSprague-Dawley(SD)ラットにグルコン酸クロルヘキシジン(CG)を4週間毎日腹腔内注射することでPFを誘導した。また、PFラットには、CGの開始からカルシトリオール（i.p.6 ng/100g*d）を投与した。カルシトリオール投与ラットでは、限外濾過および透析液尿素窒素と血液尿素窒素の比が改善され（P＜0.05）、病理学的変化および腹膜厚はPF群に比べて軽度であった。カルシトリオールは腹膜中皮細胞における高グルコース誘発性HSP47発現をCTGFのダウンレギュレーションを介してmRNAレベルおよびタンパク質レベルで改善した。さらに、カルシトリオールはCD34や血管内皮増殖因子（VEGF）の発現を低下させることで、線維化の血管新生を抑制した。本研究では、1,25-(OH)2D3の介入が腹膜線維化に対して部分的に保護効果を示し、腹膜組織におけるCTGF/HSP47およびCD34/VEGFを阻害する可能性があることが示された。

The biological activity of vitamin D, which mediated by the vitamin D receptor, is widespread throughout the body. The present study aimed to define whether 1,25-dihydroxy vitamin D3 (1,25-(OH)2D3) can protect against the progression of peritoneum fibrosis (PF) through its impact on the expression of connective tissue growth factor (CTGF) and heat shock protein 47 (HSP47) in vivo and in vitro. The male Sprague-Dawley (SD) rats of PF were induced by daily intraperitoneally injection of chlorhexidine gluconate (CG) for 4 wks. PF Rats were also treated with calcitriol (i.p. 6 ng/100g*d) from initiation of the CG. In calcitriol rats, the ultrafiltration and the ratio of dialysate urea nitrogen to blood urea nitrogen were improved (P < 0.05), pathological changes and peritoneal thickness were milder than that of the PF group. Calcitriol ameliorated high glucose-induced HSP47 expression in peritoneal mesothelial cells via CTGF down-regulation both at the mRNA level and protein level. Furthermore, calcitriol prevented angiogenic mediators of fibrosis by reduced the expression of CD34 and vascular endothelial growth factor (VEGF). The present study demonstrated that 1,25-(OH)2D3 intervention had a partially protective effect on peritoneum fibrosis, which might inhibit CTGF/HSP47 and CD34/VEGF in the peritoneum tissues.