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イヌパピローマウイルス2 E6およびE7によるケラチノサイトにおける構成的および誘導的I型およびIII型インターフェロンおよびインターフェロン刺激遺伝子のアブログレーション
Abrogation of Constitutive and Induced Type I and Type III Interferons and Interferon-Stimulated Genes in Keratinocytes by Canine Papillomavirus 2 E6 and E7.
PMID: 32585804 DOI: 10.3390/v12060677.
抄録
皮膚パピローマウイルスは、X-linked severe combined immunodeficiency（XSCID）を有する人々を含む免疫不全患者において、重篤で持続性のある感染症および皮膚癌を引き起こす可能性がある。同様の表現型は、犬のXSCIDモデルでも観察されています。これらの犬は、犬パピローマウイルス2型（CPV2）に関連して癌に進行する可能性のある重度の皮膚パピローマウイルス感染症を獲得します。このイヌモデルシステムは、免疫不全患者におけるパピローマウイルス感染症を調べるための自然発生動物モデルとなります。現在のところ、CPV2が自然免疫系を破壊し、ウイルス性病原体に対する宿主の防御に重要な抗ウイルス性サイトカインを発現する能力を妨害するかどうかは不明である。本研究の目的は、パピローマウイルス感染症の標的細胞であるケラチノサイトにおける抗ウイルス性サイトカインの発現を、CPV2由来の癌遺伝子E6とE7が阻害するかどうかを調べることであった。我々は、E6ではなくE7が、インターフェロン(IFN)-βやIFN刺激遺伝子IFIT1を含むいくつかの抗ウイルスサイトカインの構成的な発現を阻害することを決定した。E6およびE7の両方とも、dsDNAポリ(dA:dT)による刺激に応答して、抗ウイルスサイトカインの転写アップレギュレーションを阻害する。対照的に、E6はまた、dsRNA Poly(I:C)による刺激に応答して抗ウイルスサイトカインの転写アップレギュレーションを妨害する一方で、E7はこれらの抗ウイルスサイトカインのサブセットのみを妨害する。最後に、E7はE6ではなく、E7がタイプI IFN受容体を介したシグナル伝達を阻害することを実証した。以上のことから、CPV2 E6とE7は、異なるメカニズムを介しているとはいえ、イヌのケラチノサイトにおける抗ウイルス性サイトカインの発現に影響を与えていることが明らかになった。
Cutaneous papillomaviruses can cause severe, persistent infections and skin cancer in immunodeficient patients, including people with X-linked severe combined immunodeficiency (XSCID). A similar phenotype is observed in a canine model of XSCID; these dogs acquire severe cutaneous papillomavirus infections that can progress to cancer in association with canine papillomavirus type 2 (CPV2). This canine model system provides a natural spontaneous animal model for investigation of papillomavirus infections in immunodeficient patients. Currently, it is unknown if CPV2 can subvert the innate immune system and interfere with its ability to express antiviral cytokines, which are critical in the host defense against viral pathogens. The aim of the current study was to determine if the oncogenes E6 and E7 from CPV2 interfere with expression of antiviral cytokines in keratinocytes, the target cells of papillomavirus infections. We determined that E6 but not E7 interferes with the constitutive expression of some antiviral cytokines, including interferon (IFN)-β and the IFN-stimulated gene IFIT1. Both E6 and E7 interfere with the transcriptional upregulation of the antiviral cytokines in response to stimulation with the dsDNA Poly(dA:dT). In contrast, while E6 also interferes with the transcriptional upregulation of antiviral cytokines in response to stimulation with the dsRNA Poly(I:C), E7 interferes with only a subset of these antiviral cytokines. Finally, we demonstrated that E7 but not E6 abrogates signaling through the type I IFN receptor. Taken together, CPV2 E6 and E7 both impact expression of antiviral cytokines in canine keratinocytes, albeit likely through different mechanisms.