コネクシンヘミチャネルはcAMPシグナル伝達経路の活性化とレニン産生に寄与している

Connexin Hemichannels Contribute to the Activation of cAMP Signaling Pathway and Renin Production.

• Jingru Hong
• Jian Yao

抄録

コネクシンヘミチャネルは、細胞のシグナル伝達や行動の制御に重要な役割を果たしています。細胞外Caの低下は、ヘミチャネルを活性化する条件であることから、我々はAs4.1レニン分泌細胞におけるレニンの調節におけるヘミチャネルの潜在的な関与を検証した。細胞外Caの低下はヘミチャネルの開通を誘導し、それはcAMPシグナル伝達経路の活性化とレニン産生の増加と関連していた。阻害剤でヘミチャネルを遮断したり、siRNAでCxsをダウンレギュレーションすると、cAMP経路の活性化とレニンの上昇が抑制された。さらに解析したところ、アデニルシクラーゼ阻害剤SQ22536によりcAMP経路の活性化が阻害され、アデニルシクラーゼが関与していることが示唆された。さらに、腎尿細管上皮細胞株NRKにおいても、ヘミチャネルがcAMPシグナル伝達経路の活性化に関与していることが観察された。以上の結果から、ヘミチャネルの開通は、低Caに誘導されたcAMPシグナル伝達経路の活性化とレニン産生に関与する、現時点では認識されていない分子イベントであることが明らかになった。このように、本研究の結果は、低Caを介した細胞応答のメカニズムを解明する新たな知見を提供するものである。cAMPシグナル伝達経路の重要性を考えると、我々の知見は、様々な病態におけるCx形成チャネルの重要性を浮き彫りにするものである。

Connexin hemichannels play an important role in the control of cellular signaling and behaviors. Given that lowering extracellular Ca, a condition that activates hemichannels, is a well-characterized stimulator of renin in juxtaglomerular cells, we, therefore, tested a potential implication of hemichannels in the regulation of renin in As4.1 renin-secreting cells. Lowering extracellular Ca induced hemichannel opening, which was associated with cAMP signaling pathway activation and increased renin production. Blockade of hemichannels with inhibitors or downregulation of Cxs with siRNAs abrogated the activation of cAMP pathway and the elevation of renin. Further analysis revealed that cAMP pathway activation was blocked by adenylyl cyclase inhibitor SQ 22536, suggesting an implication of adenyl cyclase. Furthermore, the participation of hemichannels in the activation of the cAMP signaling pathway was also observed in a renal tubular epithelial cell line NRK. Collectively, our results characterized the hemichannel opening as a presently unrecognized molecular event involved in low Ca-elicited activation of cAMP pathway and renin production. Our findings thus provide novel mechanistic insights into the low Ca-initiated cell responses. Given the importance of cAMP signaling pathway in the control of multiple cellular functions, our findings also highlight the importance of Cx-forming channels in various pathophysiological situations.