チミジル酸合成酵素阻害剤であるアルバキサントンは、殺線虫・殺腫瘍作用を有する

Alvaxanthone, a Thymidylate Synthase Inhibitor with Nematocidal and Tumoricidal Activities.

• Piotr Maj
• Mattia Mori
• Justyna Sobich
• Joanna Markowicz
• Łukasz Uram
• Zbigniew Zieliński
• Deborah Quaglio
• Andrea Calcaterra
• Ylenia Cau
• Bruno Botta
• Wojciech Rode

抄録

寄生線虫チミジル酸合成酵素（TS）の新規阻害剤を同定することを目的として、線虫TSの三次元（3D）構造モデルを利用して、天然化合物の社内ライブラリーをインシリコでスクリーニングし、酵素結合/阻害作用を有する可能性のある候補化合物を選択した。選定した化合物は、(i)異なる種のTSが触媒する反応の阻害剤、(ii)線虫寄生モデル（in vitroで培養）に対する毒性、(iii)ヒト正常細胞増殖の阻害剤、(iv)in vitroで培養したヒト腫瘍細胞に影響を与える抗腫瘍剤として試験を行った。その結果、アルバキサントンは比較的強力なTS阻害剤であり、駆虫剤メベンダゾールと同様の殺線虫力を有し、集団増殖を抑制することが示唆された。また、アルバキサントンは腫瘍細胞においても抗増殖作用を示し、正常細胞と比較して癌細胞のミトコンドリアに対する選択的毒性が観察されました。

With the aim to identify novel inhibitors of parasitic nematode thymidylate synthase (TS), we screened in silico an in-house library of natural compounds, taking advantage of a model of nematode TS three-dimensional (3D) structure and choosing candidate compounds potentially capable of enzyme binding/inhibition. Selected compounds were tested as (i) inhibitors of the reaction catalyzed by TSs of different species, (ii) agents toxic to a nematode parasite model ( grown in vitro), (iii) inhibitors of normal human cell growth, and (iv) antitumor agents affecting human tumor cells grown in vitro. The results pointed to alvaxanthone as a relatively strong TS inhibitor that causes population growth reduction with nematocidal potency similar to the anthelmintic drug mebendazole. Alvaxanthone also demonstrated an antiproliferative effect in tumor cells, associated with a selective toxicity against mitochondria observed in cancer cells compared to normal cells.