COVID-19感染症の重症患者に対するトリヨードチロニンの投与。無作為化比較試験の試験計画書の構造化された要約

Triiodothyronine for the treatment of critically ill patients with COVID-19 infection: A structured summary of a study protocol for a randomised controlled trial.

• Constantinos Pantos
• Georgia Kostopanagiotou
• Apostolos Armaganidis
• Athanasios Trikas
• Ioulia Tseti
• Iordanis Mourouzis

抄録

目的:

組織低酸素症は敗血症における多臓器機能障害の主な原因である。しかし、敗血症誘発性の組織低酸素に対抗するための有効な薬理学的治療法はない。新たな実験的・臨床的エビデンスとして、甲状腺ホルモン（TH）がp38 MAPK、Aktシグナル伝達経路に作用することで、傷ついた組織を低酸素状態に適応させるという進化的に保存された作用があることが明らかになってきている。さらに、甲状腺ホルモンは免疫系や感染組織のウイルス負荷にも好影響を与えることが明らかになりました。非甲状腺疾患症候群は、敗血症、急性心筋梗塞、外傷によく見られ、死亡率の増加と関連している。このように、非甲状腺疾患は、低酸素状態が支配的なウイルス感染による重篤な疾患の場合には、新たな治療法となる可能性がある。本研究では，機械的呼吸サポートまたは体外膜酸素化（ECMO）を必要とする重篤なCOVID-19感染患者にトリヨードチロニン（T3）を急性投与した場合の有効性と安全性について検討した．

OBJECTIVES: Tissue hypoxia is the main cause of multi-organ dysfunction in sepsis. However, effective pharmacological treatments to combat sepsis-induced tissue hypoxia are not available. Emerging experimental and clinical evidence reveals an evolutionary conserved action of thyroid hormone (TH) to adapt injured tissue to hypoxic conditions via its action on p38 MAPK, Akt signaling pathways. In addition, TH has favorable effects on the immune system and viral load in infected tissue. Non-Thyroid Illness Syndrome is common in sepsis, acute myocardial infarction and trauma and is associated with increased mortality. Thus, TH may be a novel treatment in the setting of critical illness due to viral infection in which hypoxia prevails. The present study aims to address the efficacy and safety of acute administration of triiodothyronine (T3) in critically ill COVID-19 infected patients requiring mechanical respiratory support or Extra Corporeal Membrane Oxygenation (ECMO).

トライアルデザイン:

本試験は、第II相、並行、2アーム（1:1の比率）、多施設、前向き、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験である。

TRIAL DESIGN: This study is a phase II, parallel, 2-arm (1:1 ratio), multi-centre, prospective, randomized, double-blind, placebo controlled trial.

参加者:

COVID-19 による肺感染症と診断され、集中治療室に入院し、機械換気または ECMO を必要とする 18 歳以上の男女の患者が本試験に登録される。妊娠している場合、重度の全身疾患で余命6ヶ月未満の場合、治験薬や装置の他の試験に参加している場合、治療開始前にコルチコステロイドや交感神経刺激薬を使用している場合は除外される。すべてのデータは電子CRFファイルで収集される。参加者の募集は、ギリシャの「ATTIKO」大学病院のICUセンターから開始する。この試験には、ギリシャとドイツの 2 つの臨床施設を追加することを目標としています。注射用T3溶液10μg/ml。投与量は0.8g/kg 1.v.ボーラスとし、その後0.113g.kg-1.h-1.v.を48時間点滴静注する（治療用投与量）。最初の48時間後、治療用量の50％（0.057g. kg-1.h-1 i.v.）に相当する維持投与を行う。本剤の投与は、離乳に成功した後、またはフォローアップ終了後（最長30日）に中止する。対照薬。プラセボとし、活性物質を除いた組成と用量は同一とする。

PARTICIPANTS: Male and female patients aged over 18 years old who are diagnosed with pulmonary infection due to COVID-19, admitted to Intensive Care Unit and requiring mechanical ventilation or ECMO will be enrolled in this trial. Patients will be excluded in cases of pregnancy, severe systemic disease with life expectancy less than 6 months, participation in another trial of an investigational drug or device, corticosteroid and/or sympathomimetic use before initiation of treatment. All data will be collected in electronic CRF files. Participants will start to be recruited from the ICU center of "ATTIKO" University Hospital in Greece. We aim to include two more clinical sites in the trial one from Greece and one from Germany INTERVENTION AND COMPARATOR: Intervention: T3 Solution for injection 10 μg/ml. The dose administered will be 0.8g/kg i.v. bolus and will be followed by an infusion of 0.113g. kg-1.h-1 i.v. for 48 hours (therapeutic dose). After the first 48h, a maintenance dose will be administered corresponding to 50% of the therapeutic dose (0.057g. kg-1.h-1 i.v.). Drug administration will stop after successful weaning or end of follow up (maximum 30 days). Comparator: Placebo with composition and dosage identical apart from the active substance.

主な成果:

本研究で評価される主要アウトカムは、30日後の追跡調査で離乳に成功した患者の割合である。離乳に成功したとは、気管切開後の人工呼吸器サポート（機械的サポート）やECMOによるサポートを48時間必要としないことと定義されています。

MAIN OUTCOMES: The primary outcome assessed in the present study will be the percentage of patients successfully weaned after 30 days of follow-up. Successful weaning is defined as no requirement for ventilatory support after extubation (mechanical support) or support from ECMO for 48 hours.

ランダム化:

いずれかのグループへの割り付け順序は、試験のスポンサーによって作成される。1:1 の治療配分を採用する。適切な無作為化と緊急時の盲検化解除を保証するために、IWRSを組み込んだ電子CRFを使用する。治験依頼者の代表者は無作為化コードのコピーを入手する。無作為化コードの情報は、中間解析または最終解析が行われるまでデータベースにロックされる。

RANDOMISATION: An allocation sequence to one of the groups will be prepared by the Sponsor of the study. A 1:1 treatment allocation will be adopted. An electronic CRF will be used incorporating IWRS in order to assure proper randomization and unblinding in emergency cases. The representative of the sponsor will get a copy of randomization codes. The information of the randomization codes will then be locked in the database until the time at which an interim analysis or final analysis is performed.

ブラインディング（マスキング:

参加者、介護者、結果を評価するすべての研究者は、グループの割り付けを盲検化する。

BLINDING (MASKING): Participants, caregivers, and all investigators assessing the outcomes will be blinded to group assignment.

NUMBERS TO BE RANDOMISED (SAMPLE SIZE):

60人のサンプルサイズ（各群30人の被験者を意味する）は、2つの研究群間の推定差を検出するための84％の力を持つことになる。有意性の基準（α）は0.05とし、検定は2-tailedとした。

NUMBERS TO BE RANDOMISED (SAMPLE SIZE): The sample size of 60 patients (that indicates 30 subjects for each group) will have 84% power to detect the estimated difference between the two study groups. The criterion for significance (alpha) has been set at 0.05 and the test is 2-tailed.

裁判状況:

プロトコル番号T3inj-02/ThySupport、バージョン03、2020年5月11日。この試験はまだ募集していません。この試験は2020年6月18日から募集を開始します。推定募集終了は2021年6月18日です。

TRIAL STATUS: Protocol number T3inj-02/ThySupport, version 03, May 11, 2020. The trial is not recruiting yet. The trial will start recruitment June 18 2020. Estimated recruitment will finish June 18, 2021.

トライアル登録:

COVID-19感染症を持つ重症患者の治療のためのトリヨードチロニン（Thy-Support）、ClinicalTrials.gov Identifier.NCT04348513、試験登録日。2020年4月16日、EudraCT Identifier: 2020-001623-13、試験登録日。2020年4月22日 FULL PROTOCOL: 完全なプロトコールは追加ファイルとして添付されており、Trialsのウェブサイトからアクセス可能です（追加ファイル1）。本資料の普及を促進するために、見慣れた書式は削除されている。

TRIAL REGISTRATION: Triiodothyronine for the Treatment of Critically Ill Patients With COVID-19 Infection (Thy-Support), ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04348513, date of trial registration: April 16, 2020, EudraCT Identifier: 2020-001623-13, date of trial registration: April 22, 2020 FULL PROTOCOL: The full protocol is attached as an additional file, accessible from the Trials website (Additional file 1). In the interest in expediting dissemination of this material, the familiar formatting has been eliminated; this Letter serves as a summary of the key elements of the full protocol.