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SARS-CoV-2 (COVID-19)の構造と進化のダイナモーム。進化とヒトゲノムへの洞察
SARS-CoV-2 (COVID-19) structural and evolutionary dynamicome: Insights into functional evolution and human genomics.
PMID: 32587094 DOI: 10.1074/jbc.RA120.014873.
抄録
重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）によるパンデミックは、研究室がウイルスの構成を発見し、健康結果を研究するスピードに挑戦しています。コロナウイルスは30kb程度の小さなssRNAゲノムを持つため、種を超えた感染拡大に適しているだけでなく、ウイルスゲノムがコードするすべてのタンパク質をしっかりと理解することができます。我々は、タンパク質モデリング、分子動力学シミュレーション、進化マッピング、3Dプリンティングを用いて、SARS-CoV-2のプロテオームおよび動力学的レベルでの完全な理解を得た。また、その結果として、ウイルス統合構造進化ダイナミックデータベース（VIStEDD at prokoplab.com/vistedd）を構築し、将来の発見と教育的利用を促進している。ここでは、nsp6、ヌクレオカプシド(N)、スパイク(S)表面糖タンパク質についてのVIStEDDの利用に焦点を当てている。nsp6とNの両方について、タンパク質-タンパク質相互作用を駆動すると思われる高度に保存された表面アミノ酸を発見しました。ウイルスSタンパク質を特徴づけるために、我々は、アンジオテンシンI変換酵素2（ACE2）-溶質キャリアファミリー6メンバー19（SLC6A19）ダイマーとの相互作用についての洞察を得るために、定量的な動力学的相互相関マトリックスを開発しました。この定量的マトリックスを用いて、ACE2/SLC6A19/膜貫通型セリンプロテアーゼ2（TMPRSS2）のゲノムデータベースから、SARS-CoV-2患者におけるゲノムエンリッチメント解析の対象となる47の機能的ミスセンス変異を明らかにした。これらのバリアントは極めて低い頻度であったが、ACE2のヘミ接合性の男性に存在した。アフリカ系住民の約9％に存在する2つのACE2ノンコーディングバリアント（rs4646118およびrs143185769）はACE2の発現を制御しており、アフリカ系住民のSARS-CoV-2に対する感受性の増加と関連している可能性がある。我々は、このSARS-CoV-2データベースが、現在進行中のパンデミックの研究に役立つことを提案する。
The pandemic caused by severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) has challenged the speed at which laboratories discover the viral composition and study health outcomes. The small ~30-kb ssRNA genome of coronaviruses makes them adept at cross-species spread, but also enable a robust understanding of all the proteins the viral genome encodes. We have employed protein modeling, molecular dynamic simulations, evolutionary mapping, and 3D printing to gain a full proteome- and dynamicome-level understanding of SARS-CoV-2. We established the Viral Integrated Structural Evolution Dynamic Database (VIStEDD at prokoplab.com/vistedd) to facilitate future discoveries and educational use. Here, we highlight the use of VIStEDD for nsp6, nucleocapsid (N), and spike (S) surface glycoprotein. For both nsp6 and N, we found highly conserved surface amino acids that likely drive protein-protein interactions. In characterizing viral S protein, we developed a quantitative dynamics cross-correlation matrix to gain insights into its interactions with the angiotensin I-converting enzyme 2 (ACE2)-solute carrier family 6 member 19 (SLC6A19) dimer. Using this quantitative matrix, we elucidated 47 potential functional missense variants from genomic databases within ACE2/SLC6A19/transmembrane serine protease 2 (TMPRSS2), warranting genomic enrichment analyses in SARS-CoV-2 patients. These variants had ultralow frequency but existed in males hemizygous for ACE2. Two ACE2 noncoding variants (rs4646118 and rs143185769) present in ~9% of individuals of African descent may regulate ACE2 expression and may be associated with increased susceptibility of African Americans to SARS-CoV-2. We propose that this SARS-CoV-2 database may aid research into the ongoing pandemic.
Published under license by The American Society for Biochemistry and Molecular Biology, Inc.