肺腺がん患者をPD1/PDL1阻害薬投与対象に選択するためのPDL1関連バイオマーカーの同定

Identification of PDL1-Related Biomarkers to Select Lung Adenocarcinoma Patients for PD1/PDL1 Inhibitors.

• Yanping Wu
• Lianjun Lin
• Xinmin Liu

抄録

進行性非小細胞肺癌の治療にPD1/PDL1阻害薬が採用されており、PD1/PDL1阻害薬治療の予測バイオマーカーとしてPDL1発現が検討されている。しかし、PDL1は利益を得られる可能性の高い患者と得られない可能性の高い患者を鑑別する診断精度に欠けている。そのため、PD1/PDL1阻害薬治療に関連する他の予測バイオマーカーを同定することは、緊急かつ臨床的に重要な課題である。我々は、PD1/PDL1阻害剤治療の患者選択を改善する可能性のあるPDL1関連バイオマーカーを同定することを目的とした。肺腺癌におけるPDL1と共発現している遺伝子500個をTCGAデータベースから取得した。そして、肺腺癌で異なる発現を示す遺伝子500個のうち125個を同定した。その結果、合計39個の遺伝子が予後を考慮して区別され、全生存期間と関連していた。遺伝子発現レベルに基づく生存期間中央値解析、タンパク質-タンパク質相互作用解析、GOおよびKEGG濃縮解析、有意なGOおよびKEGG機能整合性解析を行い、候補バイオマーカーをスクリーニングした。その結果、BRCA1、BRIP1、EREGの3つの候補遺伝子がPDL1と機能的に有意に共発現していることが明らかになった。さらに、機能富化解析とタンパク質-タンパク質相互作用ネットワークにより、これらの遺伝子は主に免疫応答と細胞活性化に関与していることが明らかになった。さらに、PD1/PDL1阻害剤治療におけるアジュバント治療標的の可能性を探るために、転写因子予測解析を行った。その結果、差動発現は陰性だがPDL1関連のバイオマーカー群が同定され、肺がん患者の臨床管理に役立つ可能性があることがわかった。潜在的なバイオマーカーとPDL1とのアジュバント治療ターゲットの組み合わせは、PD1/PDL1阻害薬に対する反応をより正確に予測し、より個別化された免疫チェックポイント阻害薬治療のための患者選択に役立つと考えられる。

PD1/PDL1 inhibitors have been adopted for the treatment of advanced non-small-cell lung cancer, and PDL1 expression has been investigated as a predictive biomarker for PD1/PDL1 inhibitor therapy. However, PDL1 lacks diagnostic accuracy in differentiating patients who are likely or unlikely to benefit. So, it is urgent and clinically significant to identify other associated predictive biomarkers for PD1/PDL1 inhibitor therapy. Our work was to identify PDL1-related biomarkers that could improve the patient selection for PD1/PDL1 inhibitor treatment. We obtained 500 genes coexpressed with PDL1 in lung adenocarcinoma from the TCGA database. Then, we identified 125 out of 500 genes differentially expressed in lung adenocarcinoma. A total of 39 genes were distinguished with prognostic value and associated with overall survival. Median survival time analysis based on gene expression level, protein-protein interaction analysis, GO and KEGG enrichment analyses, and significant GO and KEGG function consistency analyses were conducted to screen candidate biomarkers. Three candidate genes, BRCA1, BRIP1, and EREG, were identified to be functionally significantly coexpressed with PDL1. Functional enrichment analysis and protein-protein interaction networks further showed that these genes mainly participated in immune response and cell activation. Additionally, to find potential adjuvant therapeutic targets in PD1/PDL1 inhibitor treatment, we performed transcription factor prediction analysis. A group of negative differential expression but PDL1-related biomarkers has been identified, which might help to assess the clinical management of lung cancer patients. A combination of potential biomarkers and adjuvant therapeutic targets with PDL1 will predict the response to PD1/PDL1 inhibitors more accurately and help with the patient selection for more personalized immune checkpoint inhibitor treatment.

Copyright © 2020 Yanping Wu et al.