ヒートショックプロテイン47は、大腸がんにおけるAKTシグナル伝達PHLPP1を調節することで、腫瘍の生存と治療抵抗性を促進する

Heat shock protein 47 promotes tumor survival and therapy resistance by modulating AKT signaling PHLPP1 in colorectal cancer.

• Yijye Chern
• Peter Zhang
• Hyelim Ju
• Isabella T Tai

抄録

ヒートショックプロテイン47（HSP47）は、コラーゲンの成熟を促進するコラーゲン特異的な分子シャペロンである。しかし、がんにおけるその役割はほとんど知られていない。本研究では、大腸がん（CRC）における HSP47 の役割と治療抵抗性について検討した。 CRC 組織における HSP47 の発現を、リアルタイム定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（qRT-PCR）、The Cancer Genome Atlas（TCGA）データベース、22 の独立したマイクロアレイデータベース（curated CRC）を用いて、ヒト CRC/隣接する正常組織のペアを用いて調べた（1）。 HSP47発現が変調されたいくつかのCRC細胞株（HCT116、RKOおよびCCL228）についての研究は、化学療法への曝露中の細胞生存率およびアポトーシス（TUNELアッセイおよびカスパーゼ3/7）を評価するために実施された。また、HSP47 と PHLPP1 の相互作用を調べるために AKT シグナルおよび共免疫沈降試験を実施しました。 その結果、HSP47はCRCにおいて高発現しており、CRC患者の予後不良と関連していた。HSP47の過剰発現はCRC細胞の生存をサポートし、ノックダウンは5-フルオロウラシル（5-FU）に対して感作性を示した。HSP47はアポトーシスを抑制し、AKTリン酸化を促進し、AKT特異的リン酸化酵素PHLPP1の発現を低下させることで、化学療法を受けた細胞の生存を促進した。これらの効果は、HSP47とPHLPP1との相互作用の一部であり、PHLPP1の安定性を低下させ、AKT活性の持続性を高めていると考えられた。HSP47は5-FU治療にもかかわらず、腫瘍の増殖をサポートした。 HSP47はCRC腫瘍の増殖をサポートし、化学療法によるAKTシグナル伝達調節の有効性を抑制することが示唆されました。

Heat shock protein 47 (HSP47) is a collagen-specific molecular chaperone that facilitates collagen maturation. Its role in cancer remains largely unknown. In this study, we investigated the roles of HSP47 in colorectal cancer (CRC) and therapy resistance. Expression of HSP47 in CRC tissues was examined (1) in paired human CRC/adjacent normal tissues, using real time quantitative reverse transcription polymerase chain reaction (qRT-PCR), The Cancer Genome Atlas (TCGA) database, and 22 independent microarray databases (curated CRC). studies on several CRC cell lines (HCT116, RKO and CCL228) with modulated HSP47 expression were conducted to assess cell viability and apoptosis (TUNEL assay and caspase-3/-7) during exposure to chemotherapy. AKT signaling and co-immunoprecipitation studies were performed to examine HSP47 and PHLPP1 interaction. studies using tumor xenografts were conducted to assess the effects of HSP47 modulation on tumor growth and therapy response. HSP47 was upregulated in CRC and was associated with poor prognosis in individuals with CRC. , HSP47 overexpression supported the survival of CRC cells, whereas its knockdown sensitized cells to 5-fluorouracil (5-FU). HSP47 promoted survival by inhibiting apoptosis, enhancing AKT phosphorylation, and decreasing expression of the AKT-specific phosphatase PHLPP1 when cells were exposed to chemotherapy. These effects were partly results of the interaction between HSP47 and PHLPP1, which decreased PHLPP1 stability and led to more persistent AKT activity. , HSP47 supported tumor growth despite 5-FU treatment. HSP47 supports the growth of CRC tumors and suppresses the efficacy of chemotherapy modulation of AKT signaling.

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