時系列トランスクリプトームが肝細胞がん発生の鍵を握る遺伝子であることを解明

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Cancer Biol Med.2020 May;17(2):401-417. j.issn.2095-3941.2019.0335. doi: 10.20892/j.issn.2095-3941.2019.0335.

時系列トランスクリプトームが肝細胞がん発生の鍵を握る遺伝子であることを解明

Time serial transcriptome reveals as a key gene in hepatocellular carcinoma development.

Qi Wang
Qin Tang
Lijun Zhao
Qiong Zhang
Yuxin Wu
Hui Hu
Lanlan Liu
Xiang Liu
Yanhong Zhu
Anyuan Guo
Xiangliang Yang

PMID: 32587777 PMCID: PMC7309465. DOI: 10.20892/j.issn.2095-3941.2019.0335.

抄録

肝細胞がん（HCC）は、慢性的な肝臓の損傷と炎症が原因で発生する重篤な致死性のがんである。診断と治療の進歩は明らかであるが、肝細胞がんの原因は依然として不明である。本研究では、HCC発症の鍵となる遺伝子を明らかにすることを目指しました。肝細胞癌の進行に関わる主要な制御因子を同定するために、ジエチルニトロサミン誘発性肝腫瘍モデルマウスの時系列遺伝子発現データを取得するためにトランスクリプトームシークエンシングを行い、遺伝子の発現と機能をさらに検証しました。また、発現の異なる遺伝子のうち、Cyp2c は HCC の進行に伴って継続的に発現が低下していた。Cyp2c29 の過剰発現は、14,15-epoxyeicosatrienoic acid の産生を増加させ、NF-κB 活性化と炎症性サイトカイン産生を抑制した。さらに、Cyp2c29の過剰発現は、アセトアミノフェンとCClの両方で誘発された肝障害モデルマウスの肝炎症を抑制した。また、Cyp2c29の2つのヒトホモログは、ヒトのHCCの進行においてダウンレギュレーションされており、その発現はHCC患者の全生存率と正の相関を示した（有意：=0.046、0.0097）。以上、系統的な解析と検証により、肝障害や炎症に関与する新規遺伝子であることが明らかになり、HCC予防や予後判定のためのバイオマーカーとなる可能性があると考えられます。

Hepatocellular carcinoma (HCC) is a severely lethal cancer that usually originates from chronic liver injury and inflammation. Although progress on diagnosis and treatment is obvious, the cause of HCC remains unclear. In this study, we sought to determine key genes in HCC development. To identify key regulators during HCC progression, we performed transcriptome sequencing to obtain time series gene expression data from a mouse model with diethylnitrosamine-induced liver tumors and further verified gene expression and function and . Among the differentially expressed genes, was continuously downregulated during HCC progression. Overexpression of Cyp2c29 suppressed NF-κB activation and proinflammatory cytokine production by increasing the production of 14,15-epoxyeicosatrienoic acid . Furthermore, overexpression of Cyp2c29 protected against liver inflammation in mouse models of liver injury induced by both acetaminophen and CCl. Two human homologs of mouse , and , were found to be downregulated in human HCC progression, and their expression was positively correlated with overall survival in patients with HCC (significance: = 0.046 and 0.0097, respectively). Collectively, through systematic analysis and verification, we determined that is a novel gene involved in liver injury and inflammation, which may be a potential biomarker for HCC prevention and prognosis determination.