腫瘍微小環境における内皮前駆細胞

Endothelial Progenitors in the Tumor Microenvironment.

• Ugo Testa
• Elvira Pelosi
• Germana Castelli

抄録

腫瘍血管化とは、腫瘍内での新しい血管の形成を指し、がんの特徴の一つと考えられている。腫瘍血管は、腫瘍の成長と進行を維持するために必要な酸素と栄養素を腫瘍に供給し、血液またはリンパ管を介した腫瘍転移の入り口を提供する。血管は、成長因子およびサイトカインの産生を介して腫瘍細胞の生存および増殖を支持する血管分泌能を示す。腫瘍血管系は、腫瘍の増殖を維持する上で重要な役割を果たしているが、同時に、腫瘍に薬剤や免疫細胞を送達するための重要な方法でもある。しかし、腫瘍血管系には多くの形態的・機能的異常が見られ、その結果、腫瘍内に低酸素領域が形成され、これは腫瘍細胞を浸潤状態に維持するためのメカニズムであると考えられています。このことが抗VEGF阻害剤の開発やがん治療への応用の基礎となってきたが、これらの薬剤は治療効果を発揮することができなかった。様々な細胞タイプが、成熟内皮細胞、内皮前駆細胞（EPC）、あるいは同じ腫瘍細胞でも経時的な分化過程を経て、異なる腫瘍で、あるいは同じ腫瘍でも腫瘍血管系に寄与している可能性がある。初期の研究では、骨髄由来のEPCの役割が示唆されているが、これらの細胞は真のEPCではなく、単球細胞に分化した骨髄前駆細胞であり、パラクリン機構を介して前駆細胞効果を発揮する。最近の研究では、血管内皮レベルに存在する組織内皮血管前駆細胞（EVP）の存在と、腫瘍血管の起源細胞としての関与の可能性が示されている。

Tumor vascularization refers to the formation of new blood vessels within a tumor and is considered one of the hallmarks of cancer. Tumor vessels supply the tumor with oxygen and nutrients, required to sustain tumor growth and progression, and provide a gateway for tumor metastasis through the blood or lymphatic vasculature. Blood vessels display an angiocrine capacity of supporting the survival and proliferation of tumor cells through the production of growth factors and cytokines. Although tumor vasculature plays an essential role in sustaining tumor growth, it represents at the same time an essential way to deliver drugs and immune cells to the tumor. However, tumor vasculature exhibits many morphological and functional abnormalities, thus resulting in the formation of hypoxic areas within tumors, believed to represent a mechanism to maintain tumor cells in an invasive state.Tumors are vascularized through a variety of modalities, mainly represented by angiogenesis, where VEGF and other members of the VEGF family play a key role. This has represented the basis for the development of anti-VEGF blocking agents and their use in cancer therapy: however, these agents failed to induce significant therapeutic effects.Much less is known about the cellular origin of vessel network in tumors. Various cell types may contribute to tumor vasculature in different tumors or in the same tumor, such as mature endothelial cells, endothelial progenitor cells (EPCs), or the same tumor cells through a process of transdifferentiation. Early studies have suggested a role for bone marrow-derived EPCs; these cells do not are true EPCs but myeloid progenitors differentiating into monocytic cells, exerting a proangiogenic effect through a paracrine mechanism. More recent studies have shown the existence of tissue-resident endothelial vascular progenitors (EVPs) present at the level of vessel endothelium and their possible involvement as cells of origin of tumor vasculature.