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ヒト脳におけるスプライシングQTLの地域的変動
Regional Variation of Splicing QTLs in Human Brain.
PMID: 32589925 DOI: 10.1016/j.ajhg.2020.06.002.
抄録
ヒト遺伝学の主要な問題は、広く発現している遺伝子の配列変異が、どのようにして組織や細胞型特異的な分子表現型を生み出すのかということである。その中で、代替スプライシングの遺伝子変異は、ヒト集団におけるトランスクリプトームおよびプロテオームの多様性の源として広く知られている。我々は、ヒトの13の脳領域から採取した1,209サンプルのスプライシング定量的形質遺伝子座（sQTL）を、RNAシーケンス（RNA-seq）と遺伝子型-組織発現（GTEx）プロジェクトから得られた遺伝子型データを用いて調査した。各脳領域で数百のsQTLが同定された。いくつかのsQTLは脳領域間で共有されているが、他のsQTLは領域特異性を示していた。これらの「地域的にユビキタスな」sQTLと「地域的に特異的な」sQTLは、それぞれ必須スプライス部位の内外で一塩基多型（SNP）の位置分布が異なることから、異なる分子機構によって制御されていることが示唆された。RNA結合タンパク質の結合モチーフと発現パターンをエクソンスプライシングプロファイルと統合することで、脳領域特異的なsQTLの原因となる可能性のあるバリアントを明らかにした。特に、SNP rs17651213はスプライシング因子RBFOX2の結合部位を形成し、RBFOX2が高発現している小脳組織ではMAPTエクソン3のスプライシングの増加と関連していた。以上のことから、我々の研究は、ヒトの脳におけるsQTLのより包括的なスペクトルと地域的変動を明らかにし、このような地域的変動を利用して、sQTLとそれに関連する神経疾患の原因となる可能性のあるバリアントの詳細なマッピングが可能であることを実証した。
A major question in human genetics is how sequence variants of broadly expressed genes produce tissue- and cell type-specific molecular phenotypes. Genetic variation of alternative splicing is a prevalent source of transcriptomic and proteomic diversity in human populations. We investigated splicing quantitative trait loci (sQTLs) in 1,209 samples from 13 human brain regions, using RNA sequencing (RNA-seq) and genotype data from the Genotype-Tissue Expression (GTEx) project. Hundreds of sQTLs were identified in each brain region. Some sQTLs were shared across brain regions, whereas others displayed regional specificity. These "regionally ubiquitous" and "regionally specific" sQTLs showed distinct positional distributions of single-nucleotide polymorphisms (SNPs) within and outside essential splice sites, respectively, suggesting their regulation by distinct molecular mechanisms. Integrating the binding motifs and expression patterns of RNA binding proteins with exon splicing profiles, we uncovered likely causal variants underlying brain region-specific sQTLs. Notably, SNP rs17651213 created a putative binding site for the splicing factor RBFOX2 and was associated with increased splicing of MAPT exon 3 in cerebellar tissues, where RBFOX2 was highly expressed. Overall, our study reveals a more comprehensive spectrum and regional variation of sQTLs in human brain and demonstrates that such regional variation can be used to fine map potential causal variants of sQTLs and their associated neurological diseases.
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