腫瘍組織におけるグレリンおよびオベスタチン前駆体の高発現は、胃癌患者の全生存期間を予測した

High expression of ghrelin and obestatin prepropeptide in tumor tissues predicted adverse overall survival in gastric carcinoma patients.

• Xiandan Wu
• Yongning Wu
• Binhua Ye
• Fubin Wu
• Peien Wang

抄録

背景:

胃癌（GC）は世界的に最も一般的な消化管悪性腫瘍であり、高い死亡率と再発率を示している。しかし、その潜在的な分子機構や予後のバイオマーカーはまだ十分には解明されていない。本研究では、包括的なバイオインフォマティクスツールを用いて、GCの予後に関連する新しい予後バイオマーカーをスクリーニングすることを目的としている。

BACKGROUND: Gastric cancer (GC) is the most prevailing digestive tract malignant tumor worldwide with high mortality and recurrence rates. However, its potential molecular mechanism and prognostic biomarkers are still not fully understood. We aim to screen novel prognostic biomarkers related to GC prognosis using comprehensive bioinformatic tools.

方法:

4つの遺伝子発現マイクロアレイデータをGene Expression Omnibus（GEO）データベース（GSE26942、GSE33335、GSE63089、GSE79973）からダウンロードした。胃がんサンプルと正常胃組織サンプルの間で発現が異なる遺伝子（DEG）を統合バイオインフォマティクス解析により同定した。遺伝子オントロジー(GO)項濃縮とKEGGパスウェイ解析は、統計解析ソフトウェアRを用いて実施した。PPIネットワークから連結性のスコアが高いハブ遺伝子を同定した。ハブ遺伝子の予後評価をGSE15459データセットで行った。GCの全生存率に関連するハブ遺伝子は、GEPIA（Gene Expression Profiling Interactive Analysis）オンラインツールでさらに検証された。

METHODS: Four gene expression microarray data were downloaded from the Gene Expression Omnibus (GEO) database (GSE26942, GSE33335, GSE63089, and GSE79973). Differentially expressed genes (DEGs) between gastric carcinoma and normal gastric tissue samples were identified by an integrated bioinformatic analysis. Gene Ontology (GO) term enrichment and Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) pathway analysis were performed using statistical software R. STRING and Cytoscape software were employed to construct protein-protein interaction (PPI) networks. Hub genes with a high score of connectivity identified from the PPI network were identified. Prognostic values of hub genes were evaluated in GSE15459 dataset. Hub genes related to GC overall survival were further validated in GEPIA (Gene Expression Profiling Interactive Analysis) online tool.

結果:

4つのマイクロアレイデータが重なったときに、アップレギュレーションされたDEGが12個、ダウンレギュレーションされたDEGが59個同定された。その中で、接続性の高い10個のハブ遺伝子が同定された。グレリンおよびオベスタチン前駆体（GHRL）、BGN、TIMPメタロペプチダーゼ阻害因子1、トロンボスポンジン2、分泌ホスホプロテイン1の高発現、CHGAの低発現は、胃癌の全生存率の低下と関連していた（すべての対数順位P"Zs_200A"<"Zs_200A".05）。GEPIAデータベースで検証したところ、GHRLのみが胃癌の全生存率の低さと関連していることが確認された（log rank P"Zs_200A"="Zs_200A".04）。

RESULTS: A total of 12 upregulated DEGs and 59 downregulated DEGs were identified when the 4 microarray data overlapped. Among them, 10 hub genes with a high score of connectivity were identified. High expression of ghrelin and obestatin prepropeptide (GHRL), BGN, TIMP metallopeptidase inhibitor 1, thrombospondin 2, secreted phosphoprotein 1, and low expression of CHGA were associated with a poor overall survival of gastric cancer (all log rank P < .05). After validation in GEPIA database, only GHRL was confirmed associated with a poor overall survival of gastric cancer (log rank P = .04).

結論:

GHRLは、胃がんの全生存率の低下を予測するための新しいバイオマーカーとして用いられる可能性があり、胃がん治療の新たな治療標的となる可能性がある。しかし、これらの知見を検証するためには、今後の実験的研究が必要である。

CONCLUSIONS: GHRL could be used as a novel biomarker for the prediction of a poor overall survival of gastric cancer, and could be a novel therapeutic target for gastric cancer treatment. However, future experimental studies are still required to validate these findings.