アフリカのHIVと結核に感染した成人患者を対象に、ロピナビル/リトナビルと併用した2種類のリファブチン投与量の薬物動態試験を行った

Pharmacokinetic study of two different rifabutin doses co-administered with lopinavir/ritonavir in African HIV and tuberculosis co-infected adult patients.

• Seni Kouanda
• Henri Gautier Ouedraogo
• Kadari Cisse
• Tegwinde Rebeca Compaoré
• Giorgia Sulis
• Serge Diagbouga
• Alberto Roggi
• Grissoum Tarnagda
• Paola Villani
• Lassana Sangare
• Jacques Simporé
• Mario Regazzi
• Alberto Matteelli

抄録

背景:

本試験は、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）と結核（TB）の成人患者を対象に、ロピナビル/リトナビル（LPV/r）との併用療法であるリファブチン（RBT）150mgを1日おき（48hごと）に服用した場合と、300mgのRBTを1日おき（E.O.D.）に服用した場合の薬物動態プロファイルを評価することを目的としています。

BACKGROUND: This study aimed to assess the pharmacokinetic profile of 150 mg rifabutin (RBT) taken every other day (every 48 h) versus 300 mg RBT taken every other day (E.O.D), both in combination with lopinavir/ritonavir (LPV/r), in adult patients with human immunodeficiency virus (HIV) and tuberculosis (TB) co-infection.

方法:

本試験は、2013年5月から2015年12月までの間にブルキナファソで実施された2群非盲検、薬物動態学的無作為化試験です。登録された患者は、1日2回のLPV/r投与に伴うRBT EOD 150mg投与（A群、9名）またはRBT EOD 300mg投与（B群、7名）のいずれかに無作為に割り付けられました。RBT血漿中濃度は、HIVと結核の併用治療の2週間後に評価した。サンプルは摂取直前と摂取後1,2,3,4,6,8,12時間後に採取し、HPLC-MS/MSアッセイを用いて血漿中の薬物濃度を測定した。

METHODS: This is a two-arm, open-label, pharmacokinetic, randomised study conducted in Burkina Faso between May 2013 and December 2015. Enrolled patients were randomised to receive either 150 mg RBT EOD (arm A, 9 subjects) or 300 mg RBT EOD (arm B, 7 subjects), both associated with LPV/r taken twice daily. RBT plasma concentrations were evaluated after 2 weeks of combined HIV and TB treatment. Samples were collected just before drug ingestion and at 1, 2, 3, 4, 6, 8, and 12 h after drug ingestion to measure plasma drug concentration using an HPLC-MS/MS assay.

結果:

A群のCmaxおよびAUC中央値（Cmax=296ng/mL、IQR: 205-45; AUC=2528ng.h/mL、IQR: 1684-2735）はB群（Cmax=600ng/mL、IQR: 403-717; AUC=4042.5ng.h/mL、IQR: 3469-5761）よりも低く、AUC（p=0.044）では統計的に有意差があったが、Cmax（p=0.313）では有意差はなかった。Tmax（3h vs 4h）には有意差は認められなかった。150mg RBT群では5人の患者でCmaxが血漿中治療限界値（300ng/mL未満）を下回っていたが、300mg RBT群ではすべての患者でCmaxがこの閾値を上回っていた。また、投与48時間後のマイコバクテリア最小阻害濃度（MIC）は、300mg RBT群では全例で上限値（64ng/mL以上）を超えていましたが、150mg RBT群では4/9例で上限値を超えていました。

RESULTS: The Cmax and AUC medians in arm A (Cmax = 296 ng/mL, IQR: 205-45; AUC = 2528 ng.h/mL, IQR: 1684-2735) were lower than those in arm B (Cmax = 600 ng/mL, IQR: 403-717; AUC = 4042.5 ng.h/mL, IQR: 3469-5761), with a statistically significant difference in AUC (p = 0.044) but not in Cmax (p = 0.313). No significant differences were observed in Tmax (3 h versus 4 h). Five patients had a Cmax below the plasma therapeutic limit (< 300 ng/mL) in the 150 mg RBT arm, while the Cmax was above this threshold for all patients in the 300 mg RBT arm. Additionally, at 48 h after drug ingestion, all patients had a mycobacterial minimum inhibitory concentration (MIC) above the limit (> 64 ng/mL) in the 300 mg RBT arm, while 4/9 patients had such values in the 150 mg RBT arm.

結論:

本研究では、リファブチン摂取量150mgのEODとLPV/rの併用は不十分であり、リファマイシン耐性マイコバクテリアの選択につながる可能性があることが確認された。

CONCLUSION: This study confirmed that the 150 mg dose of rifabutin ingested EOD in combination with LPV/r is inadequate and could lead to selection of rifamycin-resistant mycobacteria.

トライアル登録:

PACTR201310000629390、2013年10月28日。

TRIAL REGISTRATION: PACTR201310000629390, 28th October 2013.