IGF-1治療は、特発性自閉症患者の神経細胞において特異的な転写反応を引き起こす

IGF-1 treatment causes unique transcriptional response in neurons from individuals with idiopathic autism.

• Sara B Linker
• Ana P D Mendes
• Maria C Marchetto

抄録

背景:

自閉症スペクトラム障害（ASD）を対象としたげっ歯類モデルとヒトモデルの両方において、過去数年間に蓄積された研究エビデンスにより、インスリン様成長因子1（IGF-1）は、現在までに最も有望なASD治療介入の一つとして確立されています。ASDは表現型的にも病因的にも異質であるため、この疾患の根本的な遺伝的・細胞的病態を明らかにすることは困難であり、広く臨床的に有用な薬剤を効率的にデザインすることは困難である。IGF-1の効果は文献で包括的に研究されているが、ASDの状況下でIGF-1の活性がどのように治療の回復につながるかについては、まだほとんど知られていない。

BACKGROUND: Research evidence accumulated in the past years in both rodent and human models for autism spectrum disorders (ASD) have established insulin-like growth factor 1 (IGF-1) as one of the most promising ASD therapeutic interventions to date. ASD is phenotypically and etiologically heterogeneous, making it challenging to uncover the underlying genetic and cellular pathophysiology of the condition; and to efficiently design drugs with widespread clinical benefits. While IGF-1 effects have been comprehensively studied in the literature, how IGF-1 activity may lead to therapeutic recovery in the ASD context is still largely unknown.

方法:

本研究では、神経型のコントロールおよび特発性ASD患者から得られた人工多能性幹細胞（iPSC）に由来する神経細胞集団を用いて、急性および慢性的にIGF-1曝露を受けた細胞の転写シグナルを研究した。

METHODS: In this study, we used a previously characterized neuronal population derived from induced pluripotent stem cells (iPSC) from neurotypical controls and idiopathic ASD individuals to study the transcriptional signature of acutely and chronically IGF-1-treated cells.

結果:

我々は、コントロールおよびASD患者の発生中のニューロンにおけるIGF-1曝露に起因する差異制御された遺伝子および分子相互作用の包括的なリストを提示している。我々の結果は、IGF-1治療がコントロールと比較してASD患者のニューロンに異なる影響を与えることを示している。ASD患者由来のニューロンにおけるIGF-1治療に対する反応は不均一であり、IGF-1受容体発現と相関していた。この結果は、神経型コントロールを用いてASD患者に対するIGF-1治療の効果を予測する際には注意が必要であることを示唆している。その代わりに、ASD患者の神経細胞の文脈でIGF-1の反応を研究すべきである。

RESULTS: We present a comprehensive list of differentially regulated genes and molecular interactions resulting from IGF-1 exposure in developing neurons from controls and ASD individuals. Our results indicate that IGF-1 treatment has a different impact on neurons from ASD patients compared to controls. Response to IGF-1 treatment in neurons derived from ASD patients was heterogeneous and correlated with IGF-1 receptor expression, indicating that IGF-1 response may have responder and non-responder distinctions across cohorts of ASD patients. Our results suggest that caution should be used when predicting the effect of IGF-1 treatment on ASD patients using neurotypical controls. Instead, IGF-1 response should be studied in the context of ASD patients' neural cells.

制限:

我々の研究の限界は、8散発性ASDの個人の私たちのコホートは、大頭症の子供の頃に併存しているということです。今後の研究では、IGF-1の下流転写応答が非巨頭症ASDコホートで同等であるかどうかを検討する予定である。

LIMITATIONS: The limitation of our study is that our cohort of eight sporadic ASD individuals is comorbid with macrocephaly in childhood. Future studies will address weather downstream transcriptional response of IGF-1 is comparable in non-macrocephalic ASD cohorts.

結論:

本研究で示された結果は、ASD分野の研究者にとって重要な情報源となり、IGF-1などの薬剤に対するASD神経細胞特異的な反応を調べるためにASD患者株を使用する必要性を強調するものである。本研究はさらに、効果的な臨床介入のための候補経路と標的を特定するのに役立ち、将来の臨床試験の情報提供に役立つ可能性がある。

CONCLUSIONS: The results presented in this study provide an important resource for researchers in the ASD field and underscore the necessity of using ASD patient lines to explore ASD neuronal-specific responses to drugs such as IGF-1. This study further helps to identify candidate pathways and targets for effective clinical intervention and may help to inform clinical trials in the future.