感染症時にLT-LTβR経路を介してゴブレット細胞の分化を誘導する3型自然リンパ球

Type 3 Innate Lymphoid Cells Direct Goblet Cell Differentiation via the LT-LTβR Pathway during Infection.

• Yaya Pian
• Qian Chai
• Boyang Ren
• Yue Wang
• Mengjie Lv
• Ju Qiu
• Mingzhao Zhu

抄録

腸管上皮細胞（IEC）の特化したサブセットとして、ゴブレット細胞（GC）はムチン産生を介して抗菌応答中に重要な役割を果たしています。しかし、感染時のGCの分化と機能に関与する制御機構、特に免疫細胞とIECのクロストークの役割については、ほとんど知られていない。本研究では、条件付きノックアウトマウスを用いて、IEC上で発現するLTβRが感染時のGC過形成とムチン2（MUC2）の発現には必要であるが、ナイーブ状態での恒常性維持には必要ではないことを明らかにした。単一遺伝子欠損マウスの解析により、リガンドリンパトキシン（LT）は発現するがLIGHTは発現しない、3型自然リンパ球（ILC3s）は発現するが従来のT細胞は発現しないことが明らかになり、MUC2依存性の制御に必要であることが明らかになった。ILC3sにおけるLTの条件付き欠乏は、ILC3s由来のLTシグナルの重要性をさらに確認した。ILC3由来のLTまたはIEC由来のLTβRの欠乏は、GC分化に関連する遺伝子の発現不良をもたらしたが、Ki-67およびアネキシンV染色により正常であることが確認されたIECの増殖および細胞死とは相関しなかった。さらに、IEC における代替 NF-κB シグナル伝達経路（RelB を含む）は、GC 分化関連遺伝子の発現に必要であり、抗応答に必要であることがわかりました。これらのデータは、これまで認識されていなかったILC3-IEC相互作用とLT-LTβR-RelBシグナル伝達軸がGCの分化を支配していることを示唆している。

As a specialized subset of intestinal epithelial cells (IECs), goblet cells (GCs) play an important role during the antibacterial response via mucin production. However, the regulatory mechanisms involved in GC differentiation and function during infection, particularly the role of immune cell-IEC cross-talk, remain largely unknown. In this study, using conditional knockout mice, we demonstrate that LTβR, expressed on IECs, is required for GC hyperplasia and mucin 2 (MUC2) expression during infection for host defense but not homeostatic maintenance in the naive state. Analysis of single gene-deficient mice revealed that the ligand lymphotoxin (LT), but not LIGHT, and type 3 innate lymphoid cells (ILC3s), but not conventional T cells, are required for MUC2-dependent control. Conditional deficiency of LT in ILC3s further confirmed the importance of LT signals derived from ILC3s. Lack of ILC3-derived LT or IEC-derived LTβR resulted in the defective expression of genes related to GC differentiation but was not correlated with IEC proliferation and cell death, which were found to be normal by Ki-67 and Annexin V staining. In addition, the alternative NF-κB signaling pathway (involving RelB) in IECs was found to be required for the expression of GC differentiation-related genes and and required for the anti- response. Therefore, our data together suggest a previously unrecognized ILC3-IEC interaction and LT-LTβR-RelB signaling axis governing GC differentiation and function during infection for host defense.

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