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マクロメタスターゼ切除後に無病変であるIII/IV期メラノーマ患者のアジュバント治療としてのmRNAエレクトロポレーション自己単球由来樹状細胞（TriMixDC-MEL）に関する無作為化対照第II相臨床試験
A randomized controlled phase II clinical trial on mRNA electroporated autologous monocyte-derived dendritic cells (TriMixDC-MEL) as adjuvant treatment for stage III/IV melanoma patients who are disease-free following the resection of macrometastases.
PMID: 32591862 DOI: 10.1007/s00262-020-02618-4.
抄録
背景:
CD40リガンド（CD40L）、CD70および構成的に活性化されたTLR4（caTLR4）をコードするmRNAと自己単球由来のmRNAを共電着した樹状細胞（TriMixDC-MEL）は、進行メラノーマ患者において抗腫瘍活性を有している。我々は、III/IV期のメラノーマ患者を対象に、アジュバントTriMixDC-MELの安全性と活性を検討した。
BACKGROUND: Autologous monocyte-derived mRNA co-electroporated dendritic cells with mRNA encoding CD40 ligand (CD40L), CD70 and a constitutively activated TLR4 (caTLR4) (referred to as TriMixDC-MEL) have anti-tumor activity in advanced melanoma patients. We investigated the safety and activity of adjuvant TriMixDC-MEL in stage III/IV melanoma patients.
材料および方法:
21人の患者をTriMixDC-MEL療法（n=21）と標準フォローアップ（n=20）に無作為に割り付けた。"クロスオーバーは救いようのない再発時に許可された。主要エンドポイントは、1年後の患者の生存率と無病率であった。患者のサブセット（ホルマリン固定パラフィン包埋）については、腫瘍組織サンプルは、mRNA発現プロファイリングおよびPD-L1免疫組織化学染色のために利用可能であった。
MATERIALS AND METHODS: Forty-one patients were randomly assigned to treatment with TriMixDC-MEL (n = 21) and standard follow-up (n = 20). "Cross-over" was allowed at the time of non-salvageable recurrence. The primary endpoint was the percentage of patients alive and disease-free at 1-year. For a subset of patients, (formalin-fixed paraffin-embedded), tumor tissue samples were available for mRNA expression profiling and PD-L1 immunohistochemical staining.
結果:
ベースラインの特徴はバランスがとれていた。無作為化から1年後の生存率は71％で、対照群では35％であったのに対し、本試験群では71％の患者が無病生存であった。中央値53ヵ月間（範囲3-67）の追跡調査の結果、23例の患者が救いようのない再発を経験した（TriMixDC-MEL群9例、対照群14例）。TriMixDC-MELに関連した有害事象（AE）は、一過性の局所皮膚反応、インフルエンザ様症状、注入後の悪寒であった。グレード≧3のAEは発生しませんでした。mRNA発現プロファイリングの結果、4つの遺伝子（STAT2、TPSAB1、CD9、CSF2）が潜在的なバイオマーカーであることが明らかになった。
RESULTS: Baseline characteristics were well balanced. One-year after randomization, 71% of patients in the study arm were alive and free of disease compared to 35% in the control arm. After a median follow-up of 53 months (range 3-67), 23 patients experienced a non-salvageable melanoma recurrence (TriMixDC-Mel arm n = 9 and control arm n = 14).The median time to non-salvageable recurrence was superior in the TriMixDC-MEL arm (median 8 months (range 1-6) vs. not reached; log-rank p 0.044). TriMixDC-MEL-related adverse events (AE) consisted of transient local skin reactions, flu-like symptoms and post-infusion chills. No grade ≥ 3 AE's occurred. The mRNA expression profiling revealed four genes (STAT2, TPSAB1, CD9 and CSF2) as potential predictive biomarkers.
結論:
アジュバント治療としてのTriMixDC-MEL id/ivは忍容性があり、1年無病生存率を改善する可能性がある。最適化された自家単球由来DC製剤の併用は、現在承認されているアジュバント療法との併用でさらなる検討が必要である。
CONCLUSION: TriMixDC-MEL id/iv as adjuvant therapy is tolerable and may improve the 1-year disease-free survival rate. Combination of optimized autologous monocyte-derived DC-formulations warrants further investigation in combination with currently approved adjuvant therapy options.