機能化ヒスチジン誘導体Au(I) bis-NHC錯体のバイオコンジュゲーションによる抗増殖活性

Antiproliferative Activity of Functionalized Histidine derived Au(I) bis-NHC Complexes for Bioconjugation.

• Christian H G Jakob
• Bruno Dominelli
• Eva M Hahn
• Tobias O Berghausen
• Teresa Pinheiro
• Fernanda Marques
• Robert M Reich
• João D G Correia
• Fritz Elmar Kühn

抄録

異なるエステル,アミド及びカルボン酸官能性を有するヒスチジン由来のAu(I) bis -NHC錯体を合成し、その特徴を調べた。水性媒体中での安定性、がん細胞株(MCF7, PC3, A2780/A2780cisR)におけるin vitro細胞毒性、および細胞内への取り込みを評価した。安定性試験の結果、8時間以内にエステルの加水分解が起こり、これが不活性化につながる可能性が示唆された。さらに、ビス-NHC系は、システインおよびチオール含有ペプチドGSHに対して十分な安定性を示した。ベンジルエステルとアミドは、ベンチマーク化合物であるシスプラチンに匹敵する最高の活性を示し、エステルはアミドよりもわずかに低い細胞毒性を示しただけであった。細胞内への取り込み試験の結果、ベンジルエステルとアミドは異なる細胞内分布プロファイルを有することが明らかになったが、両方の複合体は細胞生理学的プロセスの摂動を誘発することが明らかになった。本研究では、ベンジルエステルとアミドの複合体が細胞内に取り込まれ、細胞内分布が異なることを明らかにしたが、どちらの複合体も細胞内の生理過程に影響を与えることがわかった。

A series of histidine derived Au(I) bis -NHC complexes bearing different ester, amide and carboxylic acid functionalities as well as wingtip substituents is synthesized and characterized. The stability in aqueous media, in vitro cytotoxicity in a set of cancer cell lines (MCF7, PC3 and A2780/A2780cisR) along with the cellular uptake are evaluated. Stability tests suggest hydrolysis of the ester within 8 h, which might lead to deactivation. Furthermore, the bis -NHC system shows a sufficient stability against cysteine and the thiol containing peptide GSH. The benzyl ester and amide show the highest activity comparable to the benchmark compound cisplatin, with the ester only displaying a slightly lower cytotoxicity than the amide. A cellular uptake study revealed that the benzyl ester and the amide could have different intracellular distribution profiles but both complexes induce perturbations of the cellular physiological processes. The simple modifiability and high stability of the complexes provides a promising system for upcoming post modifications to enable targeted cancer therapy.

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