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プロテインキナーゼCシータはhnRNPLを介してPCMT1を調節し、調節性T細胞におけるFOXP3の安定性を調節する
Protein Kinase C Theta Modulates PCMT1 through hnRNPL to Regulate FOXP3 Stability in Regulatory T Cells.
PMID: 32592691 DOI: 10.1016/j.ymthe.2020.06.012.
抄録
T細胞受容体シグナルは、サイトカイン誘導シグナルとともに、Tヘルパー対制御性T細胞の運命に影響を与えるRNA処理を異なる形で制御することができる。プロテインキナーゼCファミリーのメンバーは、様々な細胞タイプにおいて、オルタナティブスプライシングおよびRNA処理において機能することが示されている。Tcell特異的プロテインキナーゼCシータは、Tcell受容体の下流シグナル伝達の分子制御因子であり、スプライシング因子をリン酸化し、Tcell遺伝子発現の転写後制御に影響を与えることが示されている。本研究では、細胞内への抗タンパク質キナーゼ C シータ送達のための合成細胞透過性ペプチド模倣体を用いて、RNA 処理への影響の違いを介して誘導された制御性 Tcell の分化を微調整する方法を検討した。我々は、プロテインキナーゼ C シータのシグナル伝達が、不均一核内リボヌクレオタンパク質 L（hnRNPL）とプロテイン-l-イソアスパラギン酸 O-メチルトランスフェラーゼ-1（PCMT1）という 2 つの重要な RNA 調節因子の重要な調節因子であることを明らかにし、プロテインキナーゼ C シータの機能を喪失することで、誘導調節性 T 細胞の転写後組織に「スイッチ」が入ることを明らかにしました。さらに興味深いことに、プロテイン-l-イソアスパラギン酸O-メチルトランスフェラーゼ-1がフォークヘッドボックスP3(FOXP3)プロモーターをメチル化することで、誘導制御性T細胞の不安定化因子として働くことを発見した。また、プロテイン-l-イソアスパラギン酸O-メチルトランスフェラーゼ-1を細胞貫通抗体を用いて標的化することで、安定な調節性T細胞表現型を付与するための効率的なRNA処理の調節方法が明らかになった。
T cell receptor signaling, together with cytokine-induced signals, can differentially regulate RNA processing to influence T helper versus regulatory T cell fate. Protein kinase C family members have been shown to function in alternative splicing and RNA processing in various cell types. T cell-specific protein kinase C theta, a molecular regulator of T cell receptor downstream signaling, has been shown to phosphorylate splicing factors and affect post-transcriptional control of T cell gene expression. In this study, we explored how using a synthetic cell-penetrating peptide mimic for intracellular anti-protein kinase C theta delivery fine-tunes differentiation of induced regulatory T cells through its differential effects on RNA processing. We identified protein kinase C theta signaling as a critical modulator of two key RNA regulatory factors, heterogeneous nuclear ribonucleoprotein L (hnRNPL) and protein-l-isoaspartate O-methyltransferase-1 (PCMT1), and loss of protein kinase C theta function initiated a "switch" in post-transcriptional organization in induced regulatory T cells. More interestingly, we discovered that protein-l-isoaspartate O- methyltransferase-1 acts as an instability factor in induced regulatory T cells, by methylating the forkhead box P3 (FOXP3) promoter. Targeting protein-l-isoaspartate O-methyltransferase-1 using a cell-penetrating antibody revealed an efficient means of modulating RNA processing to confer a stable regulatory T cell phenotype.
Copyright © 2020 The American Society of Gene and Cell Therapy. Published by Elsevier Inc. All rights reserved.