がん細胞のエネルギー代謝におけるグリコスフィンゴ脂質の影響

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Prog. Lipid Res..2020 Jun;79:101050. S0163-7827(20)30030-8. doi: 10.1016/j.plipres.2020.101050.Epub 2020-06-24.

がん細胞のエネルギー代謝におけるグリコスフィンゴ脂質の影響

Influence of glycosphingolipids on cancer cell energy metabolism.

Nina Schömel
Gerd Geisslinger
Marthe-Susanna Wegner

PMID: 32592726 DOI: 10.1016/j.plipres.2020.101050.

抄録

がん細胞におけるグリコスフィンゴ脂質（GSL）とグルタミン代謝、グルコース代謝、ミトコンドリア機能不全との関連性についての研究が増えています。細胞のエネルギー代謝の抑制は癌細胞の特徴の一つであるため、この関連性を調べることは、抗癌治療法の開発において重要なステップである。GSL種は、ヒトの癌ではしばしば異常に制御されている。GSL種は、細胞膜やオルガネラ膜のシグナル伝達プラットフォームで、いわゆるグリコスフィンゴ脂質富化マイクロドメイン（GEM）に集積し、細胞のシグナル伝達経路を制御しています。上皮細胞にとって最も重要なグルタミントランスポーターであるアラニン・セリン・システイン・トランスポーター2（ASCT2）はGEMに位置し、GEMの組成によって制御されています。ミトコンドリア関連ER膜（MAM）におけるグルコシルセラミドおよびラクトシルセラミドの蓄積は、酸化的リン酸化の増加をもたらす。これは、ミトコンドリアの活性酸素種（ROS）レベルを増加させ、ミトコンドリアのダイナミクスに影響を与えます。ここでは、癌における規制緩和されたGSL種、グルタミンおよびグルコース代謝に対するGSLの影響についての現在の知見をレビューする。さらに、MAMs、酸化的リン酸化（OXPHOS）、ミトコンドリアダイナミクスにおけるGSLの役割について、特にラパマイシン（mTOR）シグナル伝達の機序的標的に焦点を当てて議論する。

A growing number of studies describe a connection between glycosphingolipids (GSLs) and glutamine metabolism, glucose metabolism and mitochondrial dysfunction in cancer cells. Since deregulated cell energy metabolism is one of cancer cells hallmarks, investigating this connection is an important step in the development of anti-cancer therapies. GSL species are often aberrantly regulated in human cancers. They cluster in signaling platforms in the plasma membrane and organelle membranes in so called glycosphingolipid enriched microdomains (GEMs), thereby regulating cell signaling pathways. The most important glutamine transporter for epithelial cells, alanine-serine-cysteine transporter 2 (ASCT2) locates in GEMs and is regulated by GEM composition. The accumulation of glucosylceramide and lactosylceramide in mitochondria associated ER membranes (MAMs) leads to increased oxidative phosphorylation. This increases mitochondrial reactive oxygen species (ROS) levels and influences mitochondrial dynamics. Here, we review current knowledge about deregulated GSL species in cancer, GSL influence on glutamine and glucose metabolism. In addition, the role of GSLs in MAMs, oxidative phosphorylation (OXPHOS) and mitochondrial dynamics with a special focus on mechanistic target of rapamycin (mTOR) signaling is discussed. mTOR seems to play a pivotal role in the connection between GSLs and glutamine metabolism as well as in mitochondrial signaling.