小児神経芽腫におけるMYCN関連遺伝子の予後的意義：TARGETとGEOデータセットに基づく研究

Prognostic significance of MYCN related genes in pediatric neuroblastoma: a study based on TARGET and GEO datasets.

• Haiwei Wang
• Xinrui Wang
• Liangpu Xu
• Ji Zhang
• Hua Cao

抄録

背景:

MYCN増幅を有する神経芽腫患者は予後不良と関連している。しかし、神経芽腫におけるMYCN関連遺伝子の予後関連性は不明である。

BACKGROUND: Neuroblastoma patients with MYCN amplification are associated with poor prognosis. However, the prognostic relevance of MYCN associated genes in neuroblastoma is unclear.

方法:

MYCN関連遺伝子の発現プロファイルは、Therapeutically Applicable Research to Generate Effective Treatments (TARGET)とGene Expression Omnibus (GEO)のデータセットから同定した。濃縮された転写因子とシグナル伝達経路は、遺伝子セット濃縮解析（GSEA）を用いて決定した。MYCN関連遺伝子の予後関連性を同定するためにKaplan-Meier plotterを使用した。MYCN関連遺伝子の相関係数を決定するために多変量cox回帰とスピアマン相関を用いた。

METHODS: The expression profiles of MYCN associated genes were identified from Therapeutically Applicable Research to Generate Effective Treatments (TARGET) and Gene Expression Omnibus (GEO) datasets. Enriched transcription factors and signaling pathways were determined using gene set enrichment analysis (GSEA). Kaplan-Meier plotter was used to identify the prognostic relevance of MYCN associated genes. Multivariate cox regression and Spearman's correlation were used to determine the correlation coefficients of MYCN associated genes.

結果:

TARGETとGSE85047のデータセットでは、MYCN増幅を有する神経芽腫患者は予後不良と関連していた。転写因子MYCはGSEAアッセイにおいてMYCN増幅と正の相関を示した。TARGET、GSE19274、GSE85047のデータセットにおいて、MYCN増幅を有する神経芽腫患者で増加した13のMYC標的遺伝子を同定した。さらに、13のMYC標的遺伝子のうち、ARMC6、DCTPP1、EIF4G1、ELOVL6、FBL、PRMT1の6つは、TARGETとGSE85047のデータセットにおいて、予後不良と関連していた。転写因子E2F1はMYCN増幅によりアップレギュレーションされ、神経芽腫の予後不良と関連していた。さらに、リボソームシグナル伝達経路のRPS19もMYCN増幅と関連しており、神経芽腫の予後不良と相関していた。最後に、ほとんどのMYCN標的遺伝子が互いに相関していることを示した。しかし、EIF4G1は独立した予後マーカーであった。そして、MYCN増幅とEIF4G1発現の組み合わせによる予後効果は、MYCNやEIF4G1単独よりも有意であった。

RESULTS: In TARGET and GSE85047 datasets, neuroblastoma patients with MYCN amplification were associated with worse prognosis. Transcription factor MYC was positively associated with MYCN amplification in GSEA assay. We identified 13 MYC target genes which were increased in neuroblastoma patients with MYCN amplification in TARGET, GSE19274 and GSE85047 datasets. Moreover, six out of the 13 MYC target genes ARMC6, DCTPP1, EIF4G1, ELOVL6, FBL and PRMT1 were associated with adverse prognosis in TARGET and GSE85047 datasets. Transcription factor E2F1 was up-regulated by MYCN amplification and associated with the poor prognosis of neuroblastoma. Furthermore, RPS19 in ribosome signaling pathway was also associated with MYCN amplification and correlated with the poor prognosis of neuroblastoma. At last, we showed that most of MYCN target genes were correlated with each other. However, EIF4G1 was an independent prognostic marker. And the prognostic effects of the combination of MYCN amplification and EIF4G1 expression were more significant than MYCN or EIF4G1 alone.

結論:

MYCN標的遺伝子ARMC6、DCTPP1、EIF4G1、ELOVL6、FBL、PRMT1、E2F1、RPS19は小児神経芽腫において有意な予後効果を示した。また、MYCN増幅がなく、EIF4G1発現が低い神経芽腫患者が最も予後に優れていた。

CONCLUSIONS: MYCN target genes ARMC6, DCTPP1, EIF4G1, ELOVL6, FBL, PRMT1, E2F1 and RPS19 had significant prognostic effects in pediatric neuroblastoma. And neuroblastoma patients without MYCN amplification and low EIF4G1 expression had best prognosis.