神経変性におけるFKBP12の重要性が証明されつつある

Mounting evidence of FKBP12 implication in neurodegeneration.

• Gabriella Caminati
• Piero Procacci

抄録

タウやα-シヌクレインのような本質的に障害されたタンパク質は、神経変性疾患における機能障害と長い間関連してきた。アルツハイマー病やパーキンソン病では、これらのタンパク質は、プロリンを豊富に含む疎水性ドメインと親水性ドメインを交互に持つ共通の化学的・物理的パターンを共有しており、脳内のもつれの中で異常に凝集して神経細胞の欠損を進行させる。本総説では、免疫フィリンのペプチジルプロリン異性化酵素ドメイン、特にFKBP12の役割の分子起源に焦点を当て、様々な神経変性疾患との関連性に関する研究を概観する。また、FKBP12の制御異常が障害されたタンパク質の異常凝集に関与していることから、FKBP12は治療標的としての可能性があると同時に、神経変性疾患の早期診断のための予測バイオマーカーとしても注目されており、地域に根ざしたスクリーニングキャンペーンのために、信頼性が高く、迅速かつ費用対効果の高い体液中の検出法の開発が求められています。

Intrinsically disordered proteins, such as tau or α-synuclein, have long been associated with a dysfunctional role in neurodegenerative diseases. In Alzheimer's and Parkinson's' diseases, these proteins, sharing a common chemical-physical pattern with alternating hydrophobic and hydrophilic domains rich in prolines, abnormally aggregate in tangles in the brain leading to progressive loss of neurons. In this review, we present an overview linking the studies on the implication of the peptidyl-prolyl isomerase domain of immunophilins, and notably FKBP12, to a variety of neurodegenerative diseases, focusing on the molecular origin of such a role. The involvement of FKBP12 dysregulation in the aberrant aggregation of disordered proteins pinpoints this protein as a possible therapeutic target and, at the same time, as a predictive biomarker for early diagnosis in neurodegeneration, calling for the development of reliable, fast and cost-effective detection methods in body fluids for community-based screening campaigns.