日本語AIでPubMedを検索
ヒトにおけるリン酸化経路を介したL-セリン合成
L-serine synthesis via the phosphorylated pathway in humans.
PMID: 32594192 DOI: 10.1007/s00018-020-03574-z.
抄録
L-セリンは、タンパク質の合成に使用され、ホスホグリセリド、グリセリド、スフィンゴ脂質、ホスファチジルセリン、およびメチレンテトラヒドロ葉酸の生産に使用される真核生物の細胞の非必須アミノ酸です。さらに、Ｌ-セリンは、ＮＭＤＡ受容体の２つの関連するコゴニストの前駆体である：シナプス外受容体に優先的に作用するグリシン（酵素セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼを介して）、およびシナプス受容体で支配的なＤ-セリン（酵素セリンラセマーゼを介して）。細胞質の「リン酸化経路」は、解糖によって生成された3-ホスホグリセリンと、3-ホスホグリセリン脱水素酵素、ホスホセリンアミノトランスフェラーゼ、ホスホセリンホスファターゼ（後者は不可逆的なステップを表す）という酵素を用いて、L-セリンのde novo生合成を制御している。ヒトの脳では、L-セリンは主にグリア細胞に存在し、D-セリン合成のためにニューロンに供給される。セリン欠乏症の患者は、先天性小頭症、精神運動遅滞、難治性発作などの重篤な神経症状を呈しており、脳の発達と形態形成におけるこのアミノ酸のde novo産生の関連性を強調している。実際、リン酸化経路はがんと密接に関連しています。さらに、L-セリンは、最近アルツハイマー病の治療薬としても提案されているように、すぐに使える治療薬として提案されています。ここでは、リン酸化経路の3つの哺乳類酵素の構造は解明されているが、酵素活性がどのように制御されているのかはほとんどわかっていない。これらの酵素の構造は解明されていますが、酵素活性がどのように制御されているのかについては、まだほとんどわかっていないのが現状です。
L-serine is a nonessential amino acid in eukaryotic cells, used for protein synthesis and in producing phosphoglycerides, glycerides, sphingolipids, phosphatidylserine, and methylenetetrahydrofolate. Moreover, L-serine is the precursor of two relevant coagonists of NMDA receptors: glycine (through the enzyme serine hydroxymethyltransferase), which preferentially acts on extrasynaptic receptors and D-serine (through the enzyme serine racemase), dominant at synaptic receptors. The cytosolic "phosphorylated pathway" regulates de novo biosynthesis of L-serine, employing 3-phosphoglycerate generated by glycolysis and the enzymes 3-phosphoglycerate dehydrogenase, phosphoserine aminotransferase, and phosphoserine phosphatase (the latter representing the irreversible step). In the human brain, L-serine is primarily found in glial cells and is supplied to neurons for D-serine synthesis. Serine-deficient patients show severe neurological symptoms, including congenital microcephaly, psychomotor retardation, and intractable seizures, thus highlighting the relevance of de novo production of this amino acid in brain development and morphogenesis. Indeed, the phosphorylated pathway is strictly linked to cancer. Moreover, L-serine has been suggested as a ready-to-use treatment, as also recently proposed for Alzheimer's disease. Here, we present our current state of knowledge concerning the three mammalian enzymes of the phosphorylated pathway and known mutations related to pathological conditions: although the structure of these enzymes has been solved, how enzyme activity is regulated remains largely unknown. We believe that an in-depth investigation of these enzymes is crucial to identify the molecular mechanisms involved in modulating concentrations of the serine enantiomers and for studying the interplay between glial and neuronal cells and also to determine the most suitable therapeutic approach for various diseases.