癌における核微小環境：液相-液相分離による制御

Nuclear microenvironment in cancer: control through liquid-liquid phase separation.

• Ryu-Suke Nozawa
• Tatsuro Yamamoto
• Motoko Takahashi
• Hiroaki Tachiwana
• Reo Maruyama
• Toru Hirota
• Noriko Saitoh

抄録

真核生物の核は、均質な単一空間ではなく、高度にコンパートメント化されたオルガネラであり、核小体、PML体、パラスペックル、DNA損傷病巣、RNAクラウドなど、様々なタイプの膜を持たない構造によって仕切られている。過去数十年の間に、これらの核構造は、遺伝子制御やDNA損傷の応答・修復などの生物学的反応に関与しており、核内でこれらの反応を促進する「微小環境」を提供していると考えられてきた。特筆すべきは、これらの核構造の形態の変化が多くの癌に見られることであり、これは組織学的検査におけるいわゆる「核異型」と関連している可能性がある。核異型症の診断的意義は確立されているが、その性質はほとんど謎に包まれたままであり、特徴づけが待たれている。ここでは、核内での生体分子凝縮物の集合を支配する新たな生物物理学的原理である液液相-液相分離（LLPS）を概観し、核内微小環境の本質を探る試みを行う。核内では、LLPSはタンパク質間の多価相互作用によって駆動され、タンパク質と核酸（核内ノンコーディングRNAを含む）との相互作用によっても促進される。重要なことに、変化したLLPSは、核内イベントやエピジェネティクスの制御異常につながり、しばしば腫瘍形成や腫瘍の進行につながる。我々はさらに、LLPSは、がんの介入のための新しい治療標的を表す可能性があることに注意してください。

The eukaryotic nucleus is not a homogenous single-spaced but highly compartmentalized organelle, partitioned by various types of membrane-less structures, including nucleoli, PML bodies, paraspeckles, DNA damage foci, and RNA clouds. Over the past few decades, these nuclear structures have been implicated in biological reactions such as gene regulation and DNA damage response and repair, and thought to provide "microenvironments" facilitating these reactions in the nucleus. Notably, an altered morphology of these nuclear structures is found in many cancers, which may relate to so called "nuclear atypia" in histological examinations. While the diagnostic significance of nuclear atypia has been established, its nature has remained largely enigmatic and awaits characterization. Here, we review the emerging biophysical principles that govern biomolecular condensate assembly in the nucleus, namely, liquid-liquid phase separation (LLPS), in an attempt to investigate the nature of nuclear microenvironment. In the nucleus, LLPS is typically driven by multivalent interactions between proteins with intrinsically disordered regions, and also facilitated by protein interaction with nucleic acids, including nuclear non-coding RNAs. Importantly, an altered LLPS leads to dysregulation of nuclear events and epigenetics, and often to tumorigenesis and tumor progression. We further note the possibility that LLPS could represent a new therapeutic target for cancer intervention.

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