NLRP3 イン フラナソーム阻害薬 MCC950 は、NF-κB/COX-2/PG 経路を介してマウスの原発性月経困難症を抑制します

NLRP3 inflammasome inhibitor MCC950 attenuates primary dysmenorrhea in mice via the NF-κB/COX-2/PG pathway.

• Biao Tang
• Dan Liu
• Lingyu Chen
• Yu Liu

抄録

背景:

原発性月経困難症（PD）は、若い女性に多い婦人科疾患である。PDではNLRP3インフルアソームが活性化され発現している可能性があるが、NLRP3インフルアソーム活性化とPDとの関連性については、まだ明らかにされていない。

Background: Primary dysmenorrhea (PD) constitutes a common gynecological disease among young women. The NLRP3 inflammasome may be activated and expressed in PD, but the mechanistic link between NLRP3 inflammasome activation and PD is still unclear.

方法:

PDの病態形成におけるNLRP3の炎症酵素活性化の潜在的な役割を調べるために、妊娠していない30匹の雌の昆明マウスを実験に用いた。PDマウスモデルは、エストラジオールとオキシトシンを11日間連続で共処理することで構築した。ＰＤマウスの治療には、ＮＬＲＰ３インフルマソームの強力かつ特異的な低分子阻害剤であるＭＣＣ９５０を用いた。疾患レベルは、writhing responseおよび熱水尾ひっかけ試験によって評価された。マウスの子宮組織におけるプロスタグランジンＥ（ＰＧＥ）およびプロスタグランジンＦα（ＰＧＦ）のレベルをＥＬＩＳＡにより検出した。また、NLRP3、システインアスパラギン酸特異的プロテアーゼ1（カスパーゼ1）、インターロイキン（IL）-1β、IL-18、核内因子κB（NF-κB）p65、ホスホ-NF-κB p65、シクロオキシゲナーゼ2（COX-2）などのタンパク質やサイトカインの発現量をウエスタンブロット解析により明らかにした。

Methods: To investigate the potential role of NLRP3 inflammasome activation in the pathogenesis of PD, 30 female Kunming mice without pregnancy were used for experiments. The PD mouse model was constructed by 11 days of successive co-treatment with estradiol and oxytocin. MCC950, a potent and specific small-molecule inhibitor of the NLRP3 inflammasome, was used to treat PD mice. The disease level was assessed by the writhing response and hot water tail-flick test. The levels of prostaglandin E (PGE) and prostaglandin F alpha (PGF) in the uterine tissues of mice were detected by ELISA. The expression levels of protein and cytokines, including NLRP3, cysteine aspartic acid-specific protease 1 (caspase-1), interleukin (IL)-1β, IL-18, nuclear factor kappa B (NF-κB) p65, phospho-NF-κB p65, and cyclooxygenase-2 (COX-2) were revealed by western blot analysis.

結果:

MCC950は、オキシトシンとエストラジオールの併用により誘発されるwrithing反応を大幅に改善し、尾びれの潜伏時間の長さを増加させた。また、MCC950 は子宮内の PGF、PGE、NLRP3、caspase-1、IL-1β、IL-18、phospho-NF-κB p65、NF-κB p65、COX-2 の発現を有意に低下させました。

Results: MCC950 greatly ameliorated the writhing response induced by the combination of oxytocin and estradiol, with an increasing length of tail-flick latency. MCC950 also significantly decreased the levels of PGF and PGE, and the expressions of NLRP3, caspase-1, IL-1β, IL-18, phospho-NF-κB p65, NF-κB p65, and COX-2 in the uterus.

結論:

MCC950は、NLRP3の活性化を阻害することで、PDマウスの疼痛や病理学的損傷を顕著に緩和した。その背景には、PD マウスの子宮における NLRP3 活性化の抑制と NF-κB/COX-2/PG 経路を介した低活性子宮炎症が関与している可能性があります。

Conclusions: MCC950 markedly alleviated the pain and pathological damage in PD mice by inhibiting NLRP3 activation. The underlying mechanism may be related to hypoactive uterine inflammation via suppression of NLRP3 activation and the NF-κB/COX-2/PG pathway in uteruses of PD mice.

© The Author(s) 2020.