成人期における出生体重と脳卒中。ゲノムワイドアソシエーションデータセットを用いた遺伝的相関と因果推論

Birth Weight and Stroke in Adult Life: Genetic Correlation and Causal Inference With Genome-Wide Association Data Sets.

• Ting Wang
• Zaixiang Tang
• Xinghao Yu
• Yixing Gao
• Fengjun Guan
• Chengzong Li
• Shuiping Huang
• Junnian Zheng
• Ping Zeng

抄録

目的:

先行研究では、成人期の出生体重と脳卒中との間に逆相関があることが示されているが、このような相関が因果関係にあるかどうかはまだ不明であり、これらの研究では、直接的な胎児効果と間接的な母体効果を区別することができない。本研究の目的は、新たな統計的遺伝学的アプローチを用いて、このような関係を解明することである。

Objective: Prior studies have shown that there is an inverse association between birth weight and stroke in adulthood; however, whether such association is causal remains yet known and those studies cannot distinguish between the direct fetal effect and the indirect maternal effect. The aim of the study is to untangle such relationship using novel statistical genetic approaches.

方法:

我々はまず、リンケージ不平衡スコア回帰（LDSC）とPleiotropy and Annotation（GPA）を組み込んだ遺伝学的解析を用いて、出生体重と脳卒中との間の遺伝的相関を推定した。次に、胎児効果と母体効果を調整した有効な出生体重測定器を用いて、2標本のメンデル無作為化（MR）を行い、大規模ゲノムワイド関連研究（GWAS）の要約統計量に基づいて脳卒中との因果関係を評価した（出生体重は264,498、脳卒中は446,696）。さらに、MRの結果を広範な感度解析で検証した。

Methods: We first utilized linkage disequilibrium score regression (LDSC) and Genetic analysis incorporating Pleiotropy and Annotation (GPA) to estimate the overall genetic correlation between birth weight and stroke. Then, with a set of valid birth-weight instruments which had adjusted fetal and maternal effects, we performed a two-sample Mendelian randomization (MR) to evaluate its causal effect on stroke based summary statistics from large scale genome-wide association study (GWAS) ( = 264,498 for birth weight and 446,696 for stroke). We further validated the MR results with extensive sensitivity analyses.

研究成果:

LDSC、GPAともに、出生体重と脳卒中の間に母方の遺伝的基盤が共有されていることを示す有意な証拠が示され、遺伝的相関は-0.176と推定された。しかし、出生体重と脳卒中の間には胎児の遺伝的相関は認められなかった。さらに、逆分散加重MRは1.12（95％信頼区間[CI] 1.00-1.27）であり、出生体重と脳卒中の母体遺伝的因果関係を示した。心臓塞栓性脳卒中（CES）、大動脈性脳卒中（LAS）、小血管性脳卒中（SVS）を含む3つのサブタイプの脳卒中に対する出生体重の母体のORは、それぞれ1.16（95％CI 0.93-1.43）、1.50（95％CI 1.14-1.96）、1.47（95％CI 1.15-1.87）であった。対照的に、出生体重と脳卒中またはサブタイプとの間には胎児の因果関係は認められなかった。これらの結果は、Egger回帰によって多元性の可能性を排除し、多変量MRによって脳卒中の他の危険因子の交絡または媒介効果の可能性を排除することで、広範な感度解析に対して頑健であった。

Results: Both LDSC and GPA demonstrated significant evidence of shared maternal genetic foundation between birth weight and stroke, with the genetic correlation estimated to -0.176. However, no fetal genetic correlation between birth weight and stroke was detected. Furthermore, the inverse variance weighted MR demonstrated the maternally causal effect of birth weight on stroke was 1.12 (95% confidence interval [CI] 1.00-1.27). The maternal ORs of birth weight on three subtypes of stroke including cardioembolic stroke (CES), large artery stroke (LAS) and small vessel stroke (SVS) were 1.16 (95% CI 0.93-1.43), 1.50 (95% CI 1.14-1.96) and 1.47 (95% CI 1.15-1.87), respectively. In contrast, no fetal causal associations were found between birth weight and stroke or the subtypes. Those results were robust against extensive sensitivity analyses, with Egger regression ruling out the possibility of pleiotropy and multivariable MR excluding the likelihood of confounding or mediation effects of other risk factors of stroke.

結論:

本研究は、脳卒中の胎児発達の起源とその亜型に関する実証的な証拠を提供するものである。しかし、脳卒中発症における低出生体重の病態生理学的役割を理解するためには、さらなる調査が必要である。

Conclusion: This study provides empirically supportive evidence on the fetal developmental origins of stroke and its subtypes. However, further investigation is warranted to understand the pathophysiological role of low birth weight in developing stroke.

Copyright © 2020 Wang, Tang, Yu, Gao, Guan, Li, Huang, Zheng and Zeng.