内因性と外因性のバニロイドは、異なるTRPV1の活性化を誘発し、異なる神経細胞の反応を誘導する

Endogenous and Exogenous Vanilloids Evoke Disparate TRPV1 Activation to Produce Distinct Neuronal Responses.

• Rakesh Kumar
• Matan Geron
• Adina Hazan
• Avi Priel

抄録

神経細胞の信号は侵害受容経路に沿って処理され、識別情報が伝達され、それが痛みの感覚として現れてくる。侵害受容体末端の重要なシグナル伝達複合体である一過性受容体電位バニロイド1（TRPV1）は、異なる痛み感覚の根底にある異なる有害刺激によって活性化される。例えば、エンドバニロイドはTRPV1の活性化により炎症性疼痛や過敏症と関連しているが、エクソバニロイド毒素であるカプサイシンはこのチャネルを活性化することで急性疼痛を誘発する。外因性バニロイドと内因性バニロイドによって誘発されるTRPV1活性化プロファイルの違いが、このような疼痛感覚の不一致の根底にあることが示唆された。しかし、同じチャネルを介した疼痛感覚の違いがどのような細胞過程で生じているのかは完全には解明されていない。ここでは、TRPV1を発現する侵害受容器のエキソおよびエンドバニヨイドに対するニューロン応答を明らかにしようとした。この目的のために、ブラジキニン受容体BK2の下流で産生されるカプサイシンまたは細胞内エンドバニヨイドに曝露したラット三叉神経細胞を用いて電流クランプ記録を行った。その結果、リポキシゲナーゼ代謝物はTRPV1依存性の持続的な活動電位発火を発生させ、カプサイシンはロバストな脱分極と高周波発火を誘発し、脱分極ブロックによって速やかに終息することが示された。さらに、TRPV1の活性化が弱い場合には、活動電位の発火が延長することがわかりました。以上の結果から、炎症性メディエーターとカプサイシンTRPV1によって誘発される神経活動電位のパターンが異なることが明らかになり、それぞれの疼痛感覚に相関があることがわかった。これらの知見はまた、神経細胞の活性化の違いが、それらが生み出すTRPV1活性化の程度の違いに由来することを示唆している。

Neuronal signals are processed along the nociceptive pathway to convey discriminative information, which would manifest in the produced pain sensation. The transient receptor potential vanilloid 1 (TRPV1), an important signaling complex in nociceptors termini, is activated by different noxious stimuli that underlie distinct pain sensations. For example, while endovanilloids are associated with inflammatory pain and hypersensitivity through TRPV1 activation, the exovanilloid toxin, capsaicin, evokes an acute pain by activating this channel. Differences in the TRPV1 activation profile evoked by exogenous and endogenous vanilloids were suggested to underlie this disparity in pain sensations. However, the cellular processes that lead to these differences in pain sensation mediated by the same channel are not fully understood. Here, we sought to describe the neuronal response of TRPV1-expressing nociceptors to exo-and endovanilloids. To this end, we performed current-clamp recordings in rat trigeminal neurons exposed to either capsaicin or intracellular endovanilloids produced downstream of the bradykinin receptor BK2. Our results show that lipoxygenase metabolites generate persistent TRPV1-dependent action potential firing while capsaicin evokes robust depolarization and high-frequency firing that is quickly terminated by depolarization block. Additionally, we found that a weak TRPV1 activation prolongs action potential firing. Overall, our results indicate different firing patterns evoked by inflammatory mediators and capsaicin TRPV1 that correlate with the respective subsequent pain sensation. These findings also suggest that differences in neuronal activation stem from the variable degree of TRPV1 activation they produce.

Copyright © 2020 Kumar, Geron, Hazan and Priel.