アデノシン経路の阻害は心房電気生理学を変化させ、心房細動を予防する

Inhibition of Adenosine Pathway Alters Atrial Electrophysiology and Prevents Atrial Fibrillation.

• Luca Soattin
• Anniek Frederike Lubberding
• Bo Hjorth Bentzen
• Torsten Christ
• Thomas Jespersen

抄録

背景:

アデノシンは、アデノシン1受容体（A-R）の活性化とGタンパク質共役型内向き整流Kチャネルの開通により、心房活動電位（AP）を短縮させます。アデノシンの細胞外産生はストレスや虚血時に急激に増加する。

Background: Adenosine leads to atrial action potential (AP) shortening through activation of adenosine 1 receptors (A-R) and subsequent opening of G-protein-coupled inwardly rectifying K channels. Extracellular production of adenosine is drastically increased during stress and ischemia.

目的:

本研究の目的は、アデノシンの内因性産生とそのシグナル伝達を薬理学的に遮断することで、心房細動（AF）を予防できるかどうかを検討することであった。

Objective: The aim of this study was to address whether the pharmacological blockade of endogenous production of adenosine and of its signaling prevents atrial fibrillation (AF).

方法:

ラット単離拍動心臓製剤（Langendorff）を用いて、A-R活性化が心房活動電位持続時間、不応性および心房細動脆弱性に及ぼす役割を、A-Rアゴニスト［2-クロロ-シクロペンチルアデノシン（CCPA）、50 nM］およびアンタゴニスト［1-ブチル-3-（3-ヒドロキシプロピル）-8-（3-ノルアダマンチル）キサンチン（PSB36）、40 nM］を用いて検討しました。さらに、内因性アデノシン放出を阻害するために、エクト-５'-ヌクレオチダーゼ（ＣＤ７３）阻害剤［５'-（α，β-メチレン）二リン酸ナトリウム塩（ＡＭＰＣＰ）、５００μＭ］を適用した。比較のためにヒト右心房付属器(hRAAs)から単離したものを用いた。

Methods: The role of A-R activation on atrial action potential duration, refractoriness, and AF vulnerability was investigated in rat isolated beating heart preparations (Langendorff) with an A-R agonist [2-chloro--cyclopentyladenosine (CCPA), 50 nM] and antagonist [1-butyl-3-(3-hydroxypropyl)-8-(3-noradamantyl)xanthine (PSB36), 40 nM]. Furthermore, to interfere with the endogenous adenosine release, the ecto-5'-nucleotidase (CD73) inhibitor was applied [5'-(α,β-methylene) diphosphate sodium salt (AMPCP), 500 μM]. Isolated from human right atrial appendages (hRAAs) were used for comparison.

結果:

予想通り、CCPAはラット心房の90%再分極時のAP持続時間（APD）と有効不応期（ERP）を短縮した。PSB36はラット心房のAPDとERPを延長し、CD73をAMPCPで阻害するとラットのERPが延長した。ヒトの心房付属器では、CCPAはAPDを短縮し、PSB36はAPDを延長した。CCPAで処理されたラットの心臓は心房細動を起こしやすい。対照的に、PSB36とAMPCPは心房細動イベントを抑制し、心房細動持続時間を短縮した（ビヒクル、11.5±2.6秒；CCPA、40.6±16.1秒；PSB36、6.5±3.7秒；AMPCP、3.0±1.4秒；＜0.0001）。

Results: As expected, CCPA shortened AP duration at 90% of repolarization (APD) and effective refractory period (ERP) in rat atria. PSB36 prolonged APD and ERP in rat atria, and CD73 inhibition with AMPCP prolonged ERP in rats, confirming that endogenously produced amount of adenosine is sufficiently high to alter atrial electrophysiology. In human atrial appendages, CCPA shortened APD, while PSB36 prolonged it. Rat hearts treated with CCPA are prone to AF. In contrast, PSB36 and AMPCP prevented AF events and reduced AF duration (vehicle, 11.5 ± 2.6 s; CCPA, 40.6 ± 16.1 s; PSB36, 6.5 ± 3.7 s; AMPCP, 3.0 ± 1.4 s; < 0.0001).

結論:

内在性アデノシン放出によるA-R活性化は心房電気生理を変化させ、心房細動を促進する。アデノシン経路の阻害は心房を不整脈イベントから保護する。

Conclusion: A-R activation by intrinsic adenosine release alters atrial electrophysiology and promotes AF. Inhibition of adenosine pathway protects atria from arrhythmic events.

Copyright © 2020 Soattin, Lubberding, Bentzen, Christ and Jespersen.