進行メラノーマを対象とした抗プログラム死-1試験および抗プログラム死リガンド1試験における全生存期間の代替エンドポイント

Surrogate endpoints for overall survival in anti-programmed death-1 and anti-programmed death ligand 1 trials of advanced melanoma.

• Run-Cong Nie
• Shu-Qiang Yuan
• Yun Wang
• Xue-Bin Zou
• Shi Chen
• Shu-Man Li
• Jin-Ling Duan
• Jie Zhou
• Guo-Ming Chen
• Tian-Qi Luo
• Zhi-Wei Zhou
• Yuan-Fang Li

抄録

背景:

我々は、転移性黒色腫の抗PD-1/PD-L1試験における全生存期間（OS）の客観的奏効率（ORR）、病勢制御率（DCR）、無増悪生存期間（PFS）の代替性を、無作為化比較試験（RCT）のメタ解析により評価した。

Background: We assessed the surrogacy of objective response rate (ORR), disease control rate (DCR) and progression-free survival (PFS) for overall survival (OS) in anti-PD-1/PD-L1 trials of metastatic melanoma through a meta-analysis of randomized controlled trials (RCTs).

方法:

抗PD-1/PD-L1薬を対象とした2019年6月までの第II/III相RCTをPubMedとEMBASEで検索した。潜在的サロゲート（ORR/DCR/PFS）とOSに対する治療効果（ハザード比またはオッズ比）を収集した。試験レベルでは、潜在的サロゲートに対する治療効果とOSの相関を、サンプルサイズ、固定効果モデル、ランダム効果モデルで重み付けして評価し、サロゲート閾値効果（STE）を算出した。感度分析とle-one-outクロスバリデーションアプローチを実施し、所見の頑健性を評価した。

Methods: PubMed and EMBASE were searched for phase II/III RCTs till June 2019 investigating anti-PD-1/PD-L1 agents. Treatment effect (hazard ratio or odds ratio) on potential surrogates (ORR/DCR/PFS) and OS were collected. At trial level, we assessed the correlation between treatment effect on potential surrogates and OS, weighted by sample size, fixed and random effect models, and calculated the surrogate threshold effect (STE). Sensitivity analyses and leave-one-out cross-validation approach were performed to evaluate the robustness of our findings.

結果:

8件のRCT（患者数4110人、比較11件）を対象とした。ORR［決定係数（）：0.09-0.25］、DCR（0.41-0.57）と全生存期間の間に強い相関は認められなかった。しかし、PFSとOSの間には、サンプルサイズで0.82、固定効果で0.75、ランダム効果モデルの重み付けで0.72の強い相関が認められ、その頑健性はle-one-outクロスバリデーション法によりさらに検証された。クロスオーバーが50％未満の試験、第III相試験、大規模試験、第一選択試験に限定した感度解析では、相関が強化された（0.78-0.94）。PFSのSTEは0.78であった。

Results: We included 8 RCTs (4110 patients; 11 comparisons). We did not identify strong correlations between ORR [coefficient of determination (): 0.09-0.25], DCR (0.41-0.57) and OS. However, we noted a strong correlation between PFS and OS, with of 0.82 in sample size, 0.75 in fixed effect and 0.72 in random effect model weighting, the robustness of which was further verified by leave-one-out cross-validation approach. Sensitivity analyses with restriction to trials with less than 50% crossover, phase III trials, large trials and first-line trials strengthened the correlation (0.78-0.94). The STE for PFS was 0.78.

結論:

転移性黒色腫の抗PD-1/PD-L1試験では、PFSがOSの適切なサロゲートとなる可能性がある。今後の抗PD-1/PD-L1試験では、OSの有益性を予測するためには、信頼区間上限のPFSが0.78未満である必要がある。

Conclusions: PFS may be the appropriate surrogate for OS in anti-PD-1/PD-L1 trials of metastatic melanoma. A future anti-PD-1/PD-L1 trial would need less than 0.78 for PFS of the upper limit of confidence interval to predict an OS benefit.

© The Author(s), 2020.