また、がん細胞由来の小細胞外小胞に存在するαvβ6インテグリンは血管新生を促進することが示唆された

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J Extracell Vesicles.2020;9(1):1763594. 1763594. doi: 10.1080/20013078.2020.1763594.Epub 2020-05-20.

また、がん細胞由来の小細胞外小胞に存在するαvβ6インテグリンは血管新生を促進することが示唆された

The αvβ6 integrin in cancer cell-derived small extracellular vesicles enhances angiogenesis.

Shiv Ram Krishn
Israa Salem
Fabio Quaglia
Nicole M Naranjo
Ekta Agarwal
Qin Liu
Srawasti Sarker
Jessica Kopenhaver
Peter A McCue
Paul H Weinreb
Shelia M Violette
Dario C Altieri
Lucia R Languino

PMID: 32595914 PMCID: PMC7301698. DOI: 10.1080/20013078.2020.1763594.

抄録

前立腺癌（PrCa）細胞は、小細胞外小胞（sEV）を放出することにより、腫瘍微小環境とのクロストークを行っている。本研究では、微小血管内皮細胞（ヒト微小血管内皮細胞1-HMEC1）へのαvβ6インテグリンのsEV介在性タンパク質移行を示し、αvβ6インテグリンの発現がmRNAレベルの上昇によって引き起こされないことを実証した。αｖβ6インテグリンを発現するPrCa PC3細胞から単離されたsEVとHMEC1をインキュベートすると、結節、接合部および管の数が非常に有意に増加する。対照的に、β6に対するshRNAによって生成されたβ6陰性PC3細胞から単離されたsEVとHMEC1をインキュベートすると、結節、接合部および尿細管の数の減少、サバイビンレベルの減少、および血管新生の負のレギュレーターであるpSTAT1の増加をもたらす。さらに、CRISPR/Cas9を介したβ6のダウンレギュレーションによって生成されたsEVでHMEC1を処理すると、pSTAT1のアップレギュレーションを引き起こす。以上のことから、癌のsEVに含まれるαvβ6インテグリンがPrCa進行時の血管新生を制御していることが示唆された。

Prostate cancer (PrCa) cells crosstalk with the tumour microenvironment by releasing small extracellular vesicles (sEVs). sEVs, as well as large extracellular vesicles (LEVs), isolated via iodixanol density gradients from PrCa cell culture media, express the epithelial-specific αvβ6 integrin, which is known to be induced in cancer. In this study, we show sEV-mediated protein transfer of αvβ6 integrin to microvascular endothelial cells (human microvascular endothelial cells 1 - HMEC1) and demonstrate that αvβ6 integrin expression is not caused by increased mRNA levels. Incubation of HMEC1 with sEVs isolated from PrCa PC3 cells that express the αvβ6 integrin results in a highly significant increase in the number of nodes, junctions and tubules. In contrast, incubation of HMEC1 with sEVs isolated from β6 negative PC3 cells, generated by shRNA against β6, results in a reduction in the number of nodes, junctions and tubules, a decrease in survivin levels and an increase in a negative regulator of angiogenesis, pSTAT1. Furthermore, treatment of HMEC1 with sEVs generated by CRISPR/Cas9-mediated down-regulation of β6, causes up-regulation of pSTAT1. Overall, our findings suggest that αvβ6 integrin in cancer sEVs regulates angiogenesis during PrCa progression.