血友病における第VIII因子クリアランスの個人差の根底にある生物学的メカニズム

Biological mechanisms underlying inter-individual variation in factor VIII clearance in haemophilia.

• Peter L Turecek
• Jill M Johnsen
• Steven W Pipe
• James S O'Donnell

抄録

これまでの研究では、血友病（PWH）患者の第VIII因子（FVIII）クリアランスの個人差が顕著であることが強調されています。注入された FVIII の半減期は、一部の成人 PWH ではわずか 5.3 時間であるが、その他の患者では 28.8 時間にも及ぶことが報告されている。このようなクリアランス速度の違いは、多くの異なる血漿由来および組換えFVIII製剤を用いて一貫して観察されています。さらに、最近の研究では、半減期延長型（EHL-）FVIII製剤の半減期も患者間で大きなばらつきがあることが示されています。FVIIIのトラフレベルが1％未満で過ごす時間は、予防治療中のPWHにおける出血リスクの増加と関連していることが示されているため、FVIIIクリアランスのこの変動は明らかに臨床的に重要な意味を持っています。最近の研究では、FVIIIクリアランス経路の基礎となる細胞基盤についての重要な新規知見が得られています。さらに、蓄積されたデータから、PWHにおけるFVIIIの半減期の調節には、内因性血漿VWFレベル、ABO血液型、年齢のすべてが重要な役割を果たしていることが示されている。実際、重回帰分析では、これらの因子を合わせると、重度の血友病Aの被験者間で観察されるFVIIIクリアランスの個人間変動の約34％を占めていることが示唆されている。本レビューでは、これらの因子とFVIII半減期の他の潜在的な調節因子について考察し、これらの因子が生体内でのFVIIIクリアランスに影響を与える生物学的メカニズムについて考察する。

Previous studies have highlighted marked inter-individual variations in factor VIII (FVIII) clearance between patients with haemophilia (PWH). The half-life of infused FVIII has been reported to vary from as little as 5.3 hours in some adult PWH, up to as long as 28.8 hours in other individuals. These differences in clearance kinetics have been consistently observed using a number of different plasma-derived and recombinant FVIII products. Furthermore, recent studies have demonstrated that half-life for extended half-life (EHL-) FVIII products also demonstrates significant inter-patient variation. Since time spent with FVIII trough levels <1% has been shown to be associated with increased bleeding risk in PWH on prophylaxis therapy, this variability in FVIII clearance clearly has major clinical significance. Recent studies have provided significant novel insights into the cellular basis underlying FVIII clearance pathways. In addition, accumulating data have shown that endogenous plasma VWF levels, ABO blood group and age, all play important roles in regulating FVIII half-life in PWH. Indeed, multiple regression analysis suggests that together these factors account for approximately 34% of the total inter-individual variation in FVIII clearance observed between subjects with severe haemophilia A. In this review, we consider these and other putative modulators of FVIII half-life, and discuss the biological mechanisms through which these factors impact upon FVIII clearance in vivo.

© 2020 The Authors. Haemophilia published by John Wiley & Sons Ltd.