血管内皮腫の腫瘍管理のターゲットとしてのミトコンドリア

Mitochondria as Target for Tumor Management of Hemangioendothelioma.

• Gayle M Gordillo
• Ayan Biswas
• Kanhaiya Singh
• Abhishek Sen
• Poornachander R Guda
• Caroline Miller
• Xueliang Pan
• Savita Khanna
• Enrique Cadenas
• Chandan K Sen

抄録

エーアイエムズ:

血管内皮腫（HE）は良性のものと悪性のものがあります。EOMA細胞はHEのメカニズムを研究するために検証されている。この研究は、EOMA細胞がミトコンドリアに大きく依存して増殖していることを示している。そこで、実験的なHEの治療に有効であることが知られており、乳児血管腫を対象とした研究で食品医薬品局（FDA-IND #140318）の治験薬申請を受けている、弱X線治療（XRT, 0.5Gy）と標準化された天然ベリーエキス（NBE）を含む併用療法を試験した。

AIMS: Hemangioendothelioma (HE) may be benign or malignant. EOMA cells are validated to study mechanisms in HE. This work demonstrates that EOMA cells heavily rely on mitochondria to thrive. Thus, a combination therapy including weak X-ray therapy (XRT, 0.5Gy) and a standardized natural berry extract (NBE) that is known to be effective in managing experimental HE and has been awarded with Food and Drug Administration - Investigational New Drug Application (FDA-IND # 140318) for studies on infantile hemangioma was tested.

結果:

NBE治療単独でEOMA細胞の基底酸素消費率（OCR）を選択的に減衰させた。NBEはEOMA細胞を感作したが、MAE細胞は感作しなかった。EOMA細胞のミトコンドリア動態には、NBEとの併用療法が選択的かつ強力に影響を与え、分裂が促進された。ミトコンドリア分裂のマーカーは、上記の併用療法によって誘導された。これは、ミトコンドリアのサーチュイン3（SIRT3）を低下させ、AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）のリン酸化を増加させることによって達成された。併用療法によるEOMA細胞の生存率低下におけるSIRT3の重要な役割は、SIRT3の誘導剤であるピロロロキノリンキノンを前処理することでこれらの細胞が救われたことで明らかになりました。革新性と結論。ミトコンドリアを標的としたNBEは、HE感染マウスの生存期間を有意に延長した。しかし、併用療法の有益な効果は、マウスの生存率を3倍に増加させるという、はるかに強力なものであった。ミトコンドリアを標的とした抗腫瘍療法は今後も検討が必要である。

RESULTS: NBE treatment alone selectively attenuated basal oxygen consumption rate (OCR) of EOMA cells. NBE significantly sensitized EOMA, but not MAE, cells to XRT-dependent attenuation of mitochondrial respiration and ATP production. Combination treatment selectively and potently influenced mitochondrial dynamics in EOMA cells such that fission was augmented. Markers of mitochondrial fission were induced by the said combination therapy. This was achieved by lowering of mitochondrial Sirtuin 3 (SIRT3) causing increased phosphorylation of AMP-activated protein kinase (AMPK). A key role of SIRT3 in loss of EOMA cell viability caused by the combination therapy was evident when pyrroloquinoline quinone, an inducer of SIRT3, pre-treatment rescued these cells. Innovation and Conclusion: Mitochondria-targeting NBE significantly extended survival of HE-affected mice. The beneficial effect of combination therapy was, however, far more potent with 3-fold increase in murine survival. Mitochondria-targeted antitumor therapies warrant further consideration.