ペストの迅速診断検査

Rapid diagnostic tests for plague.

• Sophie Jullien
• Harsha A Dissanayake
• Marty Chaplin

抄録

背景:

ペストは高い死亡率に関連する重篤な疾患である。診断が遅れると病期が進み、予後が悪くなり、病気が広がるリスクが高くなります。迅速診断検査（RDT）は、ペストの迅速な診断を確立するのに役立ちます。これは患者ケアを改善し、適切な公衆衛生の対応に役立つであろう。

BACKGROUND: Plague is a severe disease associated with high mortality. Late diagnosis leads to advance stage of the disease with worse outcomes and higher risk of spread of the disease. A rapid diagnostic test (RDT) could help in establishing a prompt diagnosis of plague. This would improve patient care and help appropriate public health response.

目的:

疾患が疑われる人のペストを検出するための抗原F1（F1RDT）に基づくRDTの診断精度を調べること。

OBJECTIVES: To determine the diagnostic accuracy of the RDT based on the antigen F1 (F1RDT) for detecting plague in people with suspected disease.

検索方法:

CENTRAL、Embase、Science Citation Index、Google Scholar、2019年5月15日までのWorld Health Organization International Clinical Trials Registry PlatformとClinicalTrials.gov、2019年8月27日までのPubMed（MEDLINE）を言語、出版状況、出版日を問わず検索しました。関連論文のリファレンスリストをハンドサーチし、その分野で活躍する研究者にコンタクトを取った。

SEARCH METHODS: We searched the CENTRAL, Embase, Science Citation Index, Google Scholar, the World Health Organization International Clinical Trials Registry Platform and ClinicalTrials.gov up to 15 May 2019, and PubMed (MEDLINE) up to 27 August 2019, regardless of language, publication status, or publication date. We handsearched the reference lists of relevant papers and contacted researchers working in the field.

選定基準:

我々は、ペストの診断におけるF1RDTの精度を評価した横断的研究を対象とし、参加者をF1RDTと少なくとも1つの参照基準の両方で検査した。参照基準は、培養による細菌分離、ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）、およびペア血清検査（これは、急性期と回復期の2つのサンプル間のF1抗体価の4倍の差である）であった。

SELECTION CRITERIA: We included cross-sectional studies that assessed the accuracy of the F1RDT for diagnosing plague, where participants were tested with both the F1RDT and at least one reference standard. The reference standards were bacterial isolation by culture, polymerase chain reaction (PCR), and paired serology (this is a four-fold difference in F1 antibody titres between two samples from acute and convalescent phases).

データ収集と分析:

2 名のレビュー執筆者が独立して研究を選定し、データを抽出した。我々は、選択した各研究の方法論的質と適用性を、診断精度研究の質評価（QUADAS-2）ツールを用いて評価した。メタアナリシスが適切な場合には、二変量モデルを用いて感度と特異度のプール推定値を得た。すべての解析を使用した参照標準によって層別化し、ペストの形態についてはデータを分割して提示した。GRADEを用いて証拠の確実性を評価した。

DATA COLLECTION AND ANALYSIS: Two review authors independently selected studies and extracted data. We appraised the methodological quality of each selected studies and applicability by using the Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies (QUADAS-2) tool. When meta-analysis was appropriate, we used the bivariate model to obtain pooled estimates of sensitivity and specificity. We stratified all analyses by the reference standard used and presented disaggregated data for forms of plague. We assessed the certainty of the evidence using GRADE.

主な結果:

7件の研究を報告している8件の原稿を掲載した。研究はアフリカの3か国で、あらゆる形態のペストに罹患している成人および小児を対象に実施された。1件を除くすべての研究は、マダガスカルのInstitut Pasteur of Madagascar（F1RDT-IPM）で製造されたF1RDTを評価したもので、1件の研究は米国疾病対策予防センターが利用しているNew Horizons（F1RDT-NH）で製造されたF1RDTを評価したものであった。生データが不足していたことと、F1RDT-IPMとは異なる陽性判定の閾値が設定されていたため、F1RDT-NHから得られた知見をメタアナリシスにプールすることはできなかった。バイアスのリスクは、参加者選択（レトロスペクティブ研究、参加者の募集が連続または無作為ではない、除外基準が不明確）、指標検査については低または不明確（F1RDT解釈の盲検化は不明）、基準基準については低、フローおよびタイミングについては高または不明確（サンプル輸送の時間が7日を超えていたため、病原体の生存率の低下や汚染細菌の過剰増殖が起こり、その後の偽陰性結果や対象条件の誤分類を招く可能性がある）であった。すべての形態のペストの診断のためのF1RDT F1RDT-IPMの培養に対するプールされた感度は100％（95％信頼区間（CI）82～100；4件の研究、参加者1692人、非常に低い確実性の証拠）であり、プールされた特異度は70.3％（95％CI 65～75；4件の研究、参加者2004人、非常に低い確実性の証拠）であった。PCRに対するF1RDT-IPMの性能は、ブバニックペスト患者の参加者を対象とした1件の研究から算出された（下記参照）。ペア血清検査に対するF1RDTの性能に関するデータは限られていた。肺ペストの診断のためのF1RDT 喀痰中に実施した場合、培養に対するF1RDT-IPMのプール感度は100％（95％CI 0～100；2件の研究、56人、非常に低い確証性の証拠）、プール特異度は71％（95％CI 59～80；2件の研究、297人、非常に低い確証性の証拠）であった。肺ペストの診断におけるPCRまたはペア血清検査に対するF1RDTの性能に関するデータは限られていた。肺ペスト診断のためのF1RDT-IPMの培養に対するプール感度は100％（95％CIは算出不能；2件の研究、1454人、低確証エビデンス）、プール特異度は67％（95％CI 65～70；2件の研究、1198人、非常に低確証エビデンス）であった。ブボアスピレーテートで実施したF1RDT-IPMのcaf1遺伝子のPCRに対するプール感度は95％（95％CI 89～99；1件の研究、88人の参加者、非常に低確証）、プール特異度は93％（95％CI 84～98；1件の研究、61人の参加者、非常に低確証）であった。ブボニックペストの診断にF1RDTとペア血清検査の両方のデータを提供したデータはなかった。

MAIN RESULTS: We included eight manuscripts reporting seven studies. Studies were conducted in three countries in Africa among adults and children with any form of plague. All studies except one assessed the F1RDT produced at the Institut Pasteur of Madagascar (F1RDT-IPM) and one study assessed a F1RDT produced by New Horizons (F1RDT-NH), utilized by the US Centers for Disease Control and Prevention. We could not pool the findings from the F1RDT-NH in meta-analyses due to a lack of raw data and a threshold of the test for positivity different from the F1RDT-IPM. Risk of bias was high for participant selection (retrospective studies, recruitment of participants not consecutive or random, unclear exclusion criteria), low or unclear for index test (blinding of F1RDT interpretation unknown), low for reference standards, and high or unclear for flow and timing (time of sample transportation was longer than seven days, which can lead to decreased viability of the pathogen and overgrowth of contaminating bacteria, with subsequent false-negative results and misclassification of the target condition). F1RDT for diagnosing all forms of plague F1RDT-IPM pooled sensitivity against culture was 100% (95% confidence interval (CI) 82 to 100; 4 studies, 1692 participants; very low certainty evidence) and pooled specificity was 70.3% (95% CI 65 to 75; 4 studies, 2004 participants; very low-certainty evidence). The performance of F1RDT-IPM against PCR was calculated from a single study in participants with bubonic plague (see below). There were limited data on the performance of F1RDT against paired serology. F1RDT for diagnosing pneumonic plague Performed in sputum, F1RDT-IPM pooled sensitivity against culture was 100% (95% CI 0 to 100; 2 studies, 56 participants; very low-certainty evidence) and pooled specificity was 71% (95% CI 59 to 80; 2 studies, 297 participants; very low-certainty evidence). There were limited data on the performance of F1RDT against PCR or against paired serology for diagnosing pneumonic plague. F1RDT for diagnosing bubonic plague Performed in bubo aspirate, F1RDT-IPM pooled sensitivity against culture was 100% (95% CI not calculable; 2 studies, 1454 participants; low-certainty evidence) and pooled specificity was 67% (95% CI 65 to 70; 2 studies, 1198 participants; very low-certainty evidence). Performed in bubo aspirate, F1RDT-IPM pooled sensitivity against PCR for the caf1 gene was 95% (95% CI 89 to 99; 1 study, 88 participants; very low-certainty evidence) and pooled specificity was 93% (95% CI 84 to 98; 1 study, 61 participants; very low-certainty evidence). There were no data providing data on both F1RDT and paired serology for diagnosing bubonic plague.

著者らの結論:

培養に対して、F1RDTは肺ペストまたはブボニックペストのいずれかを診断するために高感度であると思われ、管理を確実にし、公衆衛生上の対応を可能にするために遠隔地のペストを検出するのに役立ちます。偽陽性の場合は、培養またはPCRによる確認が必要となる可能性がある。F1RDTは培養に代わるものではなく、抗生物質や細菌株に対する耐性に関する追加情報を提供します。

AUTHORS' CONCLUSIONS: Against culture, the F1RDT appeared highly sensitive for diagnosing either pneumonic or bubonic plague, and can help detect plague in remote areas to assure management and enable a public health response. False positive results mean culture or PCR confirmation may be needed. F1RDT does not replace culture, which provides additional information on resistance to antibiotics and bacterial strains.

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