コビド-19および「全身性AhR活性化症候群」の病態におけるAhRとIDO1：トランスレーショナルレビューと治療の展望

AhR and IDO1 in pathogenesis of Covid-19 and the "Systemic AhR Activation Syndrome:" Translational review and therapeutic perspectives.

• Waldemar A Turski
• Artur Wnorowski
• Gabrielle N Turski
• Christopher A Turski
• Lechoslaw Turski

抄録

Covid-19は、咳、発熱、倦怠感、頭痛、無気力感などの初期臨床症状を伴うSARS-CoV-2による急性疾患である。コロナウイルス（CoV）は細胞内に侵入した後、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ（IDO1）に依存しない機構により、IDO1-キヌレニンAhR経路をバイパスしてアリール炭化水素受容体（AhR）を活性化する。IDO1-キヌレニンAhRシグナル伝達経路は、複数のウイルス、微生物、寄生虫病原体によってAhRを活性化し、感染を確立するために使用されている。AhRは、病原体によって誘導された活性化を延長するIDO1-AhR-IDO1正のフィードバックループを介して自らの活性を高める。CoVによるAhRの直接的な活性化は、AhR依存性の多様な下流エフェクターの即時かつ同時的なアップレギュレーションを誘導し、その結果、炎症、血栓塞栓症、線維化からなる「全身性AhR活性化症候群」（SAAS）を引き起こし、多臓器損傷や死に至る。CoVによるAhRの活性化は、感染後の時間、健康状態、ホルモンバランス、年齢、性別、併存疾患だけでなく、AhRを調節する食事や環境因子にも依存して、多様な表現型の疾患像をもたらす可能性がある。我々は、AhRをアップレギュレートすることが知られている因子を排除するか、AhRをダウンレギュレートすることが知られている対策を実施することで、感染の重症度を低下させることができると仮説を立てた。現在、AhRとIDO1の両方を選択的にダウンレギュレーションする治療法はないが、カルシトリオール/ビタミンD3がAhR遺伝子をダウンレギュレーションし、トコフェロール/ビタミンEがIDO1遺伝子をダウンレギュレーションするように、デキサメタゾンなどの臨床で使用されている薬剤がAhRとIDO1の両方の遺伝子をダウンレギュレーションする可能性がある。したがって、カルシトリオールの補給は、トコフェロールと同様に、CoV感染症の予防のために疫学的研究を行い、プロスペクティブな試験を行うべきであり、デキサメタゾンは介入試験を行うべきである。運動不足は IDO1-キヌレニン-AhR シグナル経路を介して AhR を活性化し、感染リスクを高めるため、パンデミック発生時の検疫や自宅待機中には運動を奨励すべきである。AhRとIDO1の両方の遺伝子発現に影響を与える因子を理解することは、コビド19に苦しむヒトの予防と治療のための治療法の設計に役立つかもしれない。

Covid-19 is the acute illness caused by SARS-CoV-2 with initial clinical symptoms such as cough, fever, malaise, headache, and anosmia. After entry into cells, corona viruses (CoV) activate aryl hydrocarbon receptors (AhRs) by an indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO1)-independent mechanism, bypassing the IDO1-kynurenine-AhR pathway. The IDO1-kynurenine-AhR signaling pathway is used by multiple viral, microbial and parasitic pathogens to activate AhRs and to establish infections. AhRs enhance their own activity through an IDO1-AhR-IDO1 positive feedback loop prolonging activation induced by pathogens. Direct activation of AhRs by CoV induces immediate and simultaneous up-regulation of diverse AhR-dependent downstream effectors, and this, in turn, results in a "Systemic AhR Activation Syndrome" (SAAS) consisting of inflammation, thromboembolism, and fibrosis, culminating in multiple organ injuries, and death. Activation of AhRs by CoV may lead to diverse sets of phenotypic disease pictures depending on time after infection, overall state of health, hormonal balance, age, gender, comorbidities, but also diet and environmental factors modulating AhRs. We hypothesize that elimination of factors known to up-regulate AhRs, or implementation of measures known to down-regulate AhRs, should decrease severity of infection. Although therapies selectively down-regulating both AhR and IDO1 are currently lacking, medications in clinical use such as dexamethasone may down-regulate both AhR and IDO1 genes, as calcitriol/vitamin D3 may down-regulate the AhR gene, and tocopherol/vitamin E may down-regulate the IDO1 gene. Supplementation of calcitriol should therefore be subjected to epidemiological studies and tested in prospective trials for prevention of CoV infections, as should tocopherol, whereas dexamethasone could be tried in interventional trials. Because lack of physical exercise activates AhRs via the IDO1-kynurenine-AhR signaling pathway increasing risk of infection, physical exercise should be encouraged during quarantines and stay-at-home orders during pandemic outbreaks. Understanding which factors affect gene expression of both AhR and IDO1 may help in designing therapies to prevent and treat humans suffering from Covid-19.