一酸化窒素はショウジョウバエの概日行動を形成する神経グリア相互作用を媒介している

Nitric oxide mediates neuro-glial interaction that shapes Drosophila circadian behavior.

• Anatoly Kozlov
• Rafael Koch
• Emi Nagoshi

抄録

ショウジョウバエの概日行動は、クロックニューロンの不均一なグループのネットワークに依存しています。ペースメーカー回路内の短距離および長距離のシグナル伝達は、首尾一貫した行動出力を生成するためにクロックニューロンの分子および神経リズムを調整する。概日行動の神経化学的なメカニズムは複雑であり、未だに不完全に理解されていない。ここでは、ガス状メッセンジャーである一酸化窒素（NO）が、サーカディアンペースメーカーとリズミカルな運動機能を結びつけるシグナル分子であることを明らかにした。一酸化窒素合成酵素（NOS）を欠損した変異体では、ペースメーカーニューロンの分子時計は影響を受けないが、一定の暗闇では行動性不整脈が発生することを明らかにした。また、NOSの細胞型選択的、病期特異的な機能獲得と機能喪失を用いて、多様な細胞クラスターから分泌されるNOが行動リズムに影響を与えることを明らかにした。さらに、血液脳関門を形成する2つのグリアサブタイプのうちの1つである神経周囲グリアが、概日運動量を調節するNOの主要な供給源であることを明らかにしました。これらの結果は、ショウジョウバエのサーカディアンシステムにおけるNOシグナル伝達の重要な役割を初めて明らかにし、神経回路出力における神経グリア相互作用の重要性を浮き彫りにしました。

Drosophila circadian behavior relies on the network of heterogeneous groups of clock neurons. Short- and long-range signaling within the pacemaker circuit coordinates molecular and neural rhythms of clock neurons to generate coherent behavioral output. The neurochemistry of circadian behavior is complex and remains incompletely understood. Here we demonstrate that the gaseous messenger nitric oxide (NO) is a signaling molecule linking circadian pacemaker to rhythmic locomotor activity. We show that mutants lacking nitric oxide synthase (NOS) have behavioral arrhythmia in constant darkness, although molecular clocks in the main pacemaker neurons are unaffected. Behavioral phenotypes of mutants are due in part to the malformation of neurites of the main pacemaker neurons, s-LNvs. Using cell-type selective and stage-specific gain- and loss-of-function of NOS, we also demonstrate that NO secreted from diverse cellular clusters affect behavioral rhythms. Furthermore, we identify the perineurial glia, one of the two glial subtypes that form the blood-brain barrier, as the major source of NO that regulates circadian locomotor output. These results reveal for the first time the critical role of NO signaling in the Drosophila circadian system and highlight the importance of neuro-glial interaction in the neural circuit output.