ホスホジエステラーゼ10A阻害薬TAK-063のトランスレーショナル・デベロップメント戦略

Translational Development Strategies for TAK-063, a Phosphodiesterase 10A Inhibitor.

• Thomas A Macek
• Kazunori Suzuki
• Karen Asin
• Haruhide Kimura

抄録

背景:

本薬は、線条体の中棘細胞に多く発現する酵素であるホスホジエステラーゼ10A(PDE10A)の阻害薬である。PDE10Aは、環状アデノシン一リン酸および環状グアノシン一リン酸を加水分解し、線条体の直接的および間接的な経路において、受容体活性化の下流でドーパミンシグナルを調節する。TAK-063は、動物モデルにおいて抗精神病薬に類似した効果を示したが、統合失調症の臨床症状への適用可能性やPDE10Aなどの新規ターゲットへの有効性は確立されていない。

BACKGROUND: TAK-063 is an inhibitor of phosphodiesterase 10A (PDE10A), an enzyme highly expressed in medium spiny neurons of the striatum. PDE10A hydrolyzes both cyclic adenosine monophosphate and cyclic guanosine monophosphate and modulates dopamine signaling downstream of receptor activation in both direct and indirect pathways of the striatum. TAK-063 exhibited antipsychotic-like effects in animal models; however, the translatability of these models to the clinical manifestations of schizophrenia and the meaningfulness for new targets such as PDE10A has not been established.

方法:

TAK-063の第1相臨床試験では、非臨床モデルで認められた抗精神病薬に類似した薬理学的効果がヒトでも発現するかどうかを明らかにすることを主な目的とした包括的なトランスレーショナル開発戦略を実施した。この目的を評価するために、単回投与試験（健常者84名）、ポジトロン断層撮影（PET）試験（健常者12名）、機能的磁気共鳴画像法による血中酸素濃度依存性（BOLD）試験（健常者27名）、統合失調症患者を対象とした多回投与試験（日本人健常者30名、統合失調症安定者47名）を実施しました。さらに、認知と脳波の評価（健常者27名、統合失調症が安定した47名）も含まれていた。

METHODS: The TAK-063 phase 1 program included a comprehensive translational development strategy with the main objective of determining whether the antipsychotic-like pharmacodynamic effects seen in nonclinical models would translate to human subjects. To evaluate this objective, we conducted a single-rising dose study (84 healthy subjects), a positron emission tomography (PET) study (12 healthy subjects), a functional magnetic resonance imaging blood oxygen level-dependent (BOLD) study (27 healthy subjects), and a multiple-rising dose study that included people with schizophrenia (30 healthy Japanese subjects and 47 subjects with stable schizophrenia). In addition, assessments of cognition and electroencephalography (27 healthy subjects and 47 subjects with stable schizophrenia) were included.

結果:

TAK-063は、霊長類およびヒトを対象とした新規PET放射性物質を用いて、PDE10Aの関与を検証した。TAK-063はヒトにおいて良好な薬物動態及び安全性を示し、動物モデル及び健常者においてケタミンによる脳波及びBOLDシグナルの変化を抑制することが確認された。また、動物モデル及びヒトにおいても同様の認知機能への影響が認められた。

RESULTS: PDE10A engagement by TAK-063 was verified with a novel PET radiotracer for use in primates and humans. TAK-063 showed favorable pharmacokinetic and safety profiles in humans, and TAK-063 reduced ketamine-induced changes in electroencephalography and BOLD signaling in animal models and healthy human subjects. In addition, analogous effects on cognition were observed in animal models and human subjects.

結論:

全体的に、第1相試験の結果は、抗精神病薬の活性を示すいくつかの一貫したエビデンスを示した。このトランスレーショナルな戦略は、関連する非臨床モデルが利用できない場合でも、今後の新規治療法の開発に貴重なものとなる可能性がある。

CONCLUSIONS: Overall, the phase 1 results showed some consistent evidence of antipsychotic activity. This translational strategy may be valuable for future development of novel therapeutic approaches, even when relevant nonclinical models are not available.

© The Author(s) 2020. Published by Oxford University Press on behalf of CINP.