健康なボランティアと再発・難治性急性骨髄性白血病患者におけるキザルチニブの集団薬物動態解析

Population Pharmacokinetic Analysis of Quizartinib in Healthy Volunteers and Patients With Relapsed/Refractory Acute Myeloid Leukemia.

• Dongwoo Kang
• Elizabeth Ludwig
• David Jaworowicz
• Hannah Huang
• Jill Fiedler-Kelly
• Jorge Cortes
• Siddhartha Ganguly
• Samer Khaled
• Alwin Krämer
• Mark Levis
• Giovanni Martinelli
• Alexander Perl
• Nigel Russell
• Malaz Abutarif
• Youngsook Choi
• Jeanne Mendell
• Ophelia Yin

抄録

キザルチニブは、FMS様チロシンキナーゼ3（FLT3）阻害薬であり、FLT3内部タンデム重複変異を有する再発・難治性急性骨髄性白血病（AML）患者において、良好な臨床活性を示している。本解析では、第3相試験であるQuANTUM-R試験を含む8つの臨床試験から得られた健康なボランティアまたはAML患者649名のデータをプールして、キザルチニブとその活性代謝物であるAC886の集団薬物動態（PK）を評価しました。キザルチニブは単回投与、または20、30、60、90mgの1日1回の複数回投与で投与されました。非線形混合効果モデルは、キザルチニブとAC886の観察濃度を用いて実施されました。CYP3A阻害剤の強力な使用により、キザルチニブの曲線下面積（AUC）は82％増加し、最大濃度（C）は72％増加しました。アルブミン値、年齢、体表面積はキザルチニブのPKに統計的に有意な共変量であった。しかし、キザルチニブのAUCとCに対する個々の影響は20％未満であった。AC886については、強力なCYP3A阻害薬の使用、患者の状態、体表面積、黒人/アフリカ系アメリカ人の人種が有意な共変量であった。強力なCYP3A阻害薬の使用を除き、全体的な曝露量（キザルチニブ＋AC886のAUC）への影響は20％未満であった。集団PKモデルは、健康なボランティアとAML患者の両方で観察されたキザルチニブとAC886の濃度を適切に記述していました。強力なCYP3A阻害剤の併用のみがキザルチニブとAC886のPKに臨床的に意味のある影響を与えました。

Quizartinib is an FMS-like tyrosine kinase 3 (FLT3) inhibitor that has shown robust clinical activity in patients with FLT3-internal tandem duplication-mutated relapsed/refractory acute myeloid leukemia (AML). This analysis evaluated the population pharmacokinetics (PK) of quizartinib and its active metabolite, AC886, in a pooled analysis of data from 649 healthy volunteers or patients with AML from 8 clinical trials including the phase 3 QuANTUM-R study. Quizartinib was given as a single dose or multiple once-daily doses of 20, 30, 60, or 90 mg. Nonlinear mixed-effects modeling was performed using observed concentrations of quizartinib and AC886. Strong CYP3A inhibitor use resulted in an 82% increase in the area under the curve (AUC) and a 72% increase in the maximum concentration (C ) of quizartinib. Albumin level, age, and body surface area were statistically significant covariates on quizartinib PK. However, their individual effects on quizartinib AUC and C were <20%. For AC886, strong CYP3A inhibitor use, patient status, body surface area, and black/African American race were significant covariates. Except for strong CYP3A inhibitor use, the effects on the overall exposure (AUC of quizartinib + AC886) were <20%. The population PK model provided an adequate description of the observed concentrations of quizartinib and AC886 in both healthy volunteers and patients with AML. Only concomitant use of strong CYP3A inhibitors had a clinically meaningful effect on quizartinib and AC886 PK exposure.

© 2020, The American College of Clinical Pharmacology.