Baicalinは、Notch1-Snail軸を介したポッドサイトのEMTを阻害することで、アドリアマイシン誘発性の巣状分節性糸球体硬化症と蛋白尿を緩和する

Baicalin alleviates adriamycin-induced focal segmental glomerulosclerosis and proteinuria by inhibiting the Notch1-Snail axis mediated podocyte EMT.

• Yitian Dou
• Yichun Shang
• Yongmei Shen
• Jingtian Qu
• Chunliu Liu
• Jiasong Cao

抄録

ポドサイト傷害は、予後不良を誘発する巣状細分節性糸球体硬化症（FSGS）の発症の初期イベントであり、その中核をなすものである。ポドサイトの損傷に対する反応としての上皮間葉転換（EMT）は、ポドサイトの枯渇と蛋白尿を引き起こす。ポドサイトのEMTにはNOTCH経路の異常再活性化が関与している可能性がある。天然フラボノイド化合物であるバイカリンは、組織の線維化や腫瘍細胞の浸潤に対して有意な抑制活性を有していた。しかし、FSGSにおけるバイカリンの損傷したポッドサイトに対する潜在的な役割や分子機構はほとんど知られていませんでした。本研究では、バイカリンがTGF-β1により誘導されたポッドサイトのEMTマーカーの発現と細胞移動を抑制し、それに伴ってスリット横隔膜（SD）タンパク質と細胞接着分子の発現が上昇することを明らかにした。さらに、バイカリンの損傷した鞘細胞に対するEMT阻害は、主にNotch1の活性化とその下流のSnail発現の低下を媒介していることを明らかにした。アドリアマイシン誘発FSGSモデルを用いて、バイカリンはポッドサイトにおけるNotch1-Snail軸の活性化を抑制し、糸球体構造の破壊と機能不全を緩和し、蛋白尿を減少させることを明らかにした。以上の結果から、バイカリンはFSGSにおけるポッドサイトのEMTに対する新規の腎保護剤であり、その基礎となるメカニズムはNotch1-Snail軸のネガティブな調節に関与していることが示唆された。

Podocyte injury is an early event and core in the development of focal segmental glomerular sclerosis (FSGS) that induces poor prognosis. Epithelial-mesenchymal transition (EMT) as a response of podocyte to injury leads to podocyte depletion and proteinuria. The abnormally reactivated NOTCH pathway may be involved in podocyte EMT. Baicalin, as a natural flavonoid compound, had significant inhibitory activity on tissue fibrosis and tumor cell invasion. However, its potential role and molecular mechanisms to injured podocyte in FSGS are little known. Here we found that baicalin could inhibit podocyte EMT markers expression and cell migration induced by TGF-β1, accompanied by the up-regulated expression of slit diaphragm (SD) proteins and cell-cell adhesion molecule. Further investigation revealed that EMT inhibition of baicalin on injured podocyte is mainly mediated by the reduction of notch1 activation and its downstream Snail expression. Using the adriamycin-induced FSGS model, we determined that baicalin suppresses the Notch1-Snail axis activation in podocytes, relieves glomerulus structural disruption and dysfunction, and reduces proteinuria. Altogether, these findings suggest that baicalin is a novel renoprotective agent against podocyte EMT in FSGS and indicate its underlying mechanism that involves in negative regulation of the Notch1-Snail axis.

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