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代替スプライシングは、細胞外マトリックス内の内因性自然免疫トリガーに対する細胞の系統特異的な応答を制御している
Alternative splicing controls cell lineage-specific responses to endogenous innate immune triggers within the extracellular matrix.
PMID: 32599145 DOI: 10.1016/j.matbio.2020.06.003.
抄録
ヒトゲノムプロジェクトの成果の中で最も驚くべきものは、2万個以上のヒト遺伝子の同定であった。代替スプライシングは、成熟したmRNAからエクソンを選択的に排除することで、1つの遺伝子が複数の異なるアイソフォームをコードすることを可能にし、プロテオームを拡張するための重要な手段となっています。しかし、このプロセスの誤制御は、ほとんどのヒト疾患と関連している。ここでは、転写後処理が細胞外マトリックス機能に与える影響を、500もの異なるアイソフォームが存在する可能性のあるテナシンCの複雑な代替スプライシングパターンに焦点を当てて調べた。我々は、この内因性自然免疫トリガーの炎症促進活性が、ドメインAD2AD1内に位置する新規免疫調節部位の包含または排除によって制御されていることを実証し、これが健康な組織における不必要な炎症を防ぐが、組織損傷時に免疫細胞の迅速な動員と活性化を可能にするメカニズムであることを明らかにし、自己免疫疾患においてこれがどのように破綻するかを明らかにした。
The identification of barely more than 20,000 human genes was amongst the most surprising outcomes of the human genome project. Alternative splicing provides an essential means of expanding the proteome, enabling a single gene to encode multiple, distinct isoforms by selective inclusion or exclusion of exons from mature mRNA. However, mis-regulation of this process is associated with most human diseases. Here, we examine the impact of post-transcriptional processing on extracellular matrix function, focusing on the complex alternative splicing patterns of tenascin-C, a molecule that can exist in as many as 500 different isoforms. We demonstrate that the pro-inflammatory activity of this endogenous innate immune trigger is controlled by inclusion or exclusion of a novel immunomodulatory site located within domains AD2AD1, identifying this as a mechanism that prevents unnecessary inflammation in healthy tissues but enables rapid immune cell mobilization and activation upon tissue damage, and defining how this goes awry in autoimmune disease.
Copyright © 2020. Published by Elsevier B.V.