BRCA関連癌の個人歴や家族歴を持つ個人で同定されたBRCA1/2変異体の特性評価とin silico解析

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Int. J. Biol. Macromol..2020 Jun;S0141-8130(20)33675-8. doi: 10.1016/j.ijbiomac.2020.06.222.Epub 2020-06-26.

BRCA関連癌の個人歴や家族歴を持つ個人で同定されたBRCA1/2変異体の特性評価とin silico解析

Characterization and in silico analyses of the BRCA1/2 variants identified in individuals with personal and/or family history of BRCA-related cancers.

Dilek Pirim
Niyazi Kaya
Elif Uz Yıldırım
Şebnem Ozemri Sag
Sehime Gulsun Temel

PMID: 32599251 DOI: 10.1016/j.ijbiomac.2020.06.222.

抄録

BRCA1/2のコード領域における病原性バリアントは、機能不全または非機能性のBRCAタンパク質をもたらすが、BRCA関連疾患リスクに対する非コード型BRCA1/2バリアントの寄与については、まだ十分に解明されていない。そこで我々は、BRCA関連癌の個人歴や家族歴のある人に同定されたBRCA1/2変異体の機能的な影響を特徴付けた。データは125人のBRCA1/2のエクソンおよびエクソンイントロン接合部のリシークエンスにより作成され、バイオインフォマティクスツールとデータベースを用いて包括的に解析された。7種類の新規変異体を含む96種類の変異体（コーディング59種類、ノンコーディング37種類）を同定し、その機能的重要性を解析した。その結果、タンパク質の機能に影響を与える可能性のある11のミスセンスバリアントが同定され、22のバリアントは異なるタイプの翻訳後修飾を変化させる可能性があった。また、複数のノンコーディングBRCA1/2バリアントが、eQTLとして機能し、代替スプライシングに影響を与える可能性のある重要な調節領域に存在していることがわかった。本研究の結果は、BRCRA関連癌におけるコーディングバリアントだけでなく、ノンコーディングBRCA1/2バリアントの寄与の可能性についても明らかにした。表現型との関連性を完全に理解するためには、さらなる調査が必要であり、最終的にはバイオマーカーとしてのがん管理への利用につながる可能性がある。

Pathogenic variants in the coding regions of the BRCA1/2 lead dysfunctional or nonfunctional BRCA proteins however the contribution of non-coding BRCA1/2 variants to BRCA-related disease risk has not been fully elucidated. Thus, we characterized the functional impact of both coding and non-coding BRCA1/2 variants identified in individuals with personal and/or family history of BRCA-related cancers. The data were produced by resequencing the exons and exon-intron junctions of the BRCA1/2 in 125 individuals and were comprehensively analyzed by using bioinformatics tools and databases. A total of 96 variants (59 coding and 37 non-coding) including 7 novel variants were identified and analyzed for their functional importance. We identified 11 missense variants that potentially affect protein function; 22 variants were likely to alter different types of posttranslational modifications. Also, multiple non-coding BRCA1/2 variants were found to reside in the critical regulatory regions that have the potential to act as eQTLs and affect alternative splicing. The results of our study shed light on the possible contributions of not only coding variants but also non-coding BRCA1/2 variants in BRCRA-related cancers. Further investigation is required to fully understand their potential associations with phenotypes which may ultimately lead their utilization on cancer management as a biomarker.