β-3アドレナリン受容体アゴニストは、マウスのブラウン/ベージュの脂肪を活性化することにより、腱板脂肪浸潤を治療する

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J Shoulder Elbow Surg.2020 Jun;S1058-2746(20)30493-6. doi: 10.1016/j.jse.2020.06.006.Epub 2020-06-26.

β-3アドレナリン受容体アゴニストは、マウスのブラウン/ベージュの脂肪を活性化することにより、腱板脂肪浸潤を治療する

Beta-3 Adrenergic Receptor Agonist Treats Rotator Cuff Fatty Infiltration by Activating Brown/beige Fat in Mice.

Zili Wang
Xuhui Liu
Mengyao Liu
Kunqi Jiang
Shingo Kajimura
Hubert Kim
Brian T Feeley

PMID: 32599287 DOI: 10.1016/j.jse.2020.06.006.

抄録

背景:

腱板（RC）筋萎縮と脂肪浸潤（FI）は、より大きな腱板断裂における腱修復の試みの失敗と相関する独立した要因である。しかし、現時点ではRC筋萎縮とFIに対する有効な治療法はない。成人のブラウン/ベージュ脂肪組織（BAT）の最近の発見は、BAT活性を促進することにより、肥満と過剰な脂肪沈着を治療するための新たな道筋に光を当てた。本研究の目的は、RC筋FIにおける筋肉内BATの役割とBAT活性の促進によるRC筋FIの治療におけるβ-3アドレナリン受容体アゴニストの効果を定義することである。

BACKGROUND: Rotator cuff (RC) muscle atrophy and fatty infiltration (FI) are independent factors correlated with failure of attempted tendon repair in larger rotator cuff tears. However, there is no effective treatment for RC muscle atrophy and FI at this time. Recent discovery of Brown/beige adipose tissue (BAT) in adults shed a light on a new avenue in treating obesity and excessive fat deposition by promoting BAT activity. The goal of this study is to define the role of intramuscular BAT in RC muscle FI and the effect of beta-3 adrenergic receptor agonists in treating RC muscle FI by promoting BAT activity.

方法:

3ヶ月齢の野生型C57BL/6Jマウス、PDGFRa-GFPレポーターおよびUCP-1ノックアウトマウスに、棘上筋腱と棘下筋腱の切除と肩甲上神経の切除を含む片側RC損傷処置を行った。BAT活性を刺激するために、C57BL/6Jマウスに選択的β3アドレナリン受容体アゴニストであるアミベグロンを手術当日または術後6週間後に1日1回I.P.注射した。歩行分析を行い、手術後6週目または12週目（アミベグロン遅延投与群の場合）の前肢機能を測定した。動物は、手術後６週目（遅延アミベグロン投与群の場合は１２週目）に犠牲にした。SS筋を採取し、組織学的および生化学的に分析した。

METHODS: Three-month old wildtype C57BL/6J, PDGFRa-GFP reporter and UCP-1 knockout mice underwent a unilateral RC injury procedure, which includes supraspinatus (SS) and infraspinatus tendon resection and suprascapular nerve transection. To stimulate BAT activity, amibegron, a selective β3 adrenergic receptor agonist, was administered to C57BL/6J mice either at the same day or 6 weeks after the surgery through daily I.P. injection. Gait analysis was conducted to measure forelimb function at 6 weeks or 12 weeks (for delayed amibegron treatment groups) after surgery. Animals were sacrificed at 6 weeks (or 12 weeks for delayed amibegron group) after surgery. SS muscles were harvested and analyzed histologically and biochemically.

結果:

PDGFRa-GFPレポーターマウスのSS筋の組織学的解析により、RC筋のPDGFRa (+) FAPは、RC断裂後のFI発症時にBATの特徴であるUCP-1を発現していることが示された。UCP-1をノックアウトしてBAT活性を低下させると、UCP-1ノックアウトマウスでは、野生型マウスと比較して、より重度の筋萎縮と前肢機能低下を伴うFIが発生した。アミベグロンでBAT活性を促進すると、RC断裂後の筋萎縮とFIが有意に減少し、前肢機能が改善した。アミベグロンの遅延投与により、筋肉の筋萎縮とFIが逆転した。

RESULTS: Histological analysis of SS muscles from PDGFRa-GFP reporter mice showed that PDGFRa (+) FAPs in RC muscle express UCP-1, a hallmark of BAT during the development of FI after RC tears. Impairing BAT activity by knocking out UCP-1 resulted in more severe muscle atrophy and FI with inferior forelimb function in UCP-1 knockout mice compared to wildtype mice. Promoting BAT activity with Amibegron significantly reduced muscle atrophy and FI after RC tears and improved forelimb function. Delayed treatment of Amibegron reversed muscle atrophy and FI in muscle.

結論:

RC断裂後の筋肉に蓄積された脂肪はBATの性質を持っています。BAT活性が損なわれると、RCの筋萎縮やFIが悪化します。アミベグロンはBAT活性を促進することでRCの萎縮とFIを軽減・逆転させる。

CONCLUSIONS: Fat accumulated in muscle after RC tears possesses BAT characters. Impairing BAT activity results in worse RC muscle atrophy and FI. Amibegron reduces and reverses RC atrophy and FI by promoting BAT activity.