スプライシング因子SF2は、TORC1依存性の初期がん化モデルにおける高増殖と生存に重要である

The Splicing Factor SF2 Is Critical for Hyperproliferation and Survival in a TORC1-Dependent Model of Early Tumorigenesis in .

• Malgorzata Maria Parniewska
• Hugo Stocker

抄録

TORC1（Target of Rapamycin complex 1）は、進化的に保存されたキナーゼ複合体であり、栄養状態や成長因子シグナルと細胞増殖を調整しており、その活性は多くの癌タイプで上昇している。しかし、TORC1阻害剤の抗がん剤としての使用は、望まない副作用や抵抗性の発現によって制限されている。腫瘍抑制因子Ptenを欠く上皮組織は、TORC1に依存した方法で栄養制限を受けると増殖が亢進する。我々は、突然変異組織の過剰増殖を制限する因子について、TORC1シグナル伝達ネットワークの候補を探った。セリン/アルギニンリッチスプライシング因子2(SF2)が最も制限的な因子として同定された：ノックダウンすると突然変異細胞はアポトーシスに至るが、対照組織には影響を与えない。SF2はTORC1の下流またはそれと並行して作用するが、TORC1の標的であるS6Kの活性化には必要ではない。トランスクリプトーム解析により、SF2によって制御されているエクソンを交互に使用している転写物を明らかにした。したがって、SF2は、TORC1シグナル伝達が亢進している腫瘍に対する特異的な治療標的となる可能性がある。

The Target of Rapamycin complex 1 (TORC1) is an evolutionarily conserved kinase complex coordinating cellular growth with nutritional conditions and growth factor signaling, and its activity is elevated in many cancer types. The use of TORC1 inhibitors as anticancer drugs is, however, limited by unwanted side-effects and development of resistance. We therefore attempted to identify limiting modulators or downstream effectors of TORC1 that could serve as therapeutic targets. epithelial tissues that lack the tumor suppressor Pten hyperproliferate upon nutrient restriction in a TORC1-dependent manner. We probed candidates of the TORC1 signaling network for factors limiting the overgrowth of mutant tissues. The serine/arginine-rich splicing factor 2 (SF2) was identified as the most limiting factor: knockdown drives mutant cells into apoptosis, while not affecting control tissue. SF2 acts downstream of or in parallel to TORC1 but is not required for the activation of the TORC1 target S6K. Transcriptomics analysis revealed transcripts with alternatively used exons regulated by SF2 in the tumor context, including . SF2 may therefore represent a highly specific therapeutic target for tumors with hyperactive TORC1 signaling.