ヒト湿潤および乾性加齢黄斑変性網膜におけるキニン受容体の差異発現

Differential Expression of Kinin Receptors in Human Wet and Dry Age-Related Macular Degeneration Retinae.

• Rahmeh Othman
• Simon Berbari
• Elvire Vaucher
• Réjean Couture

抄録

キニンは血管作動性ペプチドであり、炎症のメディエーターであり、2つのGタンパク質共役型受容体であるB1受容体とB2受容体（B1R, B2R）を介してシグナルを伝達します。最近の前臨床所見では、ラットの湿潤加齢黄斑変性（AMD）モデルにおけるB1Rの主要な役割が示唆されている。本研究の目的は、キニン受容体がヒトの湿潤AMD網膜と乾燥AMD網膜で異なる発現を示しているかどうかを調べることであった。死亡後のヒトAMD網膜において，免疫蛍光およびin situハイブリダイゼーションにより，B1RおよびB2Rの細胞分布を調べた．B1Rと炎症性タンパク質（誘導性一酸化窒素合成酵素（iNOS）および血管内皮増殖因子A（VEGFA））、線維化マーカーおよびグリア細胞との関連も調べた。B2R mRNAおよびタンパク質発現はAMDによって影響を受けなかったが、対照および乾燥AMD網膜と比較して、湿潤AMD網膜ではB1R mRNAおよび免疫反応性の有意な増加が測定された。B1Rはミュラー細胞、アストロサイト、ミクログリア、内皮/血管平滑筋細胞で発現し、iNOSや線維化マーカーとコロケーションしていたが、VEGFAとは発現していなかった。結論として、ヒト湿潤AMD網膜における炎症性および線維化性キニンB1Rの誘導およびアップレギュレーションは、これまでの前臨床研究を支持し、B1Rがこの網膜疾患における魅力的な治療標的であることを臨床的に証明するものである。

Kinins are vasoactive peptides and mediators of inflammation, which signal through two G protein-coupled receptors, B1 and B2 receptors (B1R, B2R). Recent pre-clinical findings suggest a primary role for B1R in a rat model of wet age-related macular degeneration (AMD). The aim of the present study was to investigate whether kinin receptors are differentially expressed in human wet and dry AMD retinae. The cellular distribution of B1R and B2R was examined by immunofluorescence and in situ hybridization in post-mortem human AMD retinae. The association of B1R with inflammatory proteins (inducible nitric oxide synthase (iNOS) and vascular endothelial growth factor A (VEGFA)), fibrosis markers and glial cells was also studied. While B2R mRNA and protein expression was not affected by AMD, a significant increase of B1R mRNA and immunoreactivity was measured in wet AMD retinae when compared to control and dry AMD retinae. B1R was expressed by Müller cells, astrocytes, microglia and endothelial/vascular smooth muscle cells, and colocalized with iNOS and fibrosis markers, but not with VEGFA. In conclusion, the induction and upregulation of the pro-inflammatory and pro-fibrotic kinin B1R in human wet AMD retinae support previous pre-clinical studies and provide a clinical proof-of-concept that B1R represents an attractive therapeutic target worth exploring in this retinal disease.