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合成カルコン誘導体AN07の抗酸化性、抗炎症性、神経保護特性
The Antioxidant, Anti-Inflammatory, and Neuroprotective Properties of the Synthetic Chalcone Derivative AN07.
PMID: 32599797 DOI: 10.3390/molecules25122907.
抄録
カルコンは、生物学的に活性なポリフェノール天然物の一種です。その単純な化学的性質の結果として、それらは容易に合成され、様々な有望な生物学的活性を示しています。2-ヒドロキシ-4'-メトキシカルコン（AN07）は、抗動脈硬化作用を有する合成カルコン誘導体である。本研究では、AN07の新規な抗酸化作用、抗炎症作用、神経保護作用を実証した。RAW 264.7 マクロファージにおいて、AN07 は、リポ多糖類（LPS）による活性酸素レベルの上昇と酸化ストレスを抑制し、gp91 発現のダウンレギュレーションを介して、核内因子エリスロイド2関連因子2（Nrf2）とヘムオキシゲナーゼ1（HO-1）経路の抗酸化系を刺激し、グルタチオン（GSH）レベルの上昇を伴っていました。さらに、AN07 は、RAW 264.7 マクロファージにおける NO、誘導性 NO シンターゼ（iNOS）、シクロオキシゲナーゼ-2（COX-2）、核内因子κBα（p-IκBα）のリン酸化阻害剤を含む LPS 誘導性炎症性因子を減衰させた。しかし、AN07の核内Nrf2レベルの促進及びCOX-2発現の低下に対する効果は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（PPARγ）アンタゴニストGW9662によって有意に阻害された。解糖の内因性副産物であるメチルグリオキサール（MG）を投与した、または投与しないヒトドーパミン作動性SH-SY5Y細胞において、AN07はインスリン様成長因子1受容体（IGF-1R）、-Akt、-GSK3β、グルカゴン様ペプチド1受容体（GLP-1R）、脳由来神経栄養因子（BDNF）を含む神経栄養シグナルを増加させました。AN07は、B細胞リンパ腫2(Bcl-2)蛋白質のアップレギュレーションとチトクロームcの細胞質発現のダウンレギュレーションにより、MGによるアポトーシスを抑制しました。また、AN07は、Rho-associated protein kinase 2(ROCK2)/phosphorylated LIM kinase 1(p-LIMK1)経路のダウンレギュレーションにより、MGによる神経細胞障害を抑制しました。さらに、AN07は、神経保護作用を有するパーキンソン病関連タンパク質、パーキンソン病関連タンパク質、パーキンソン病関連タンパク質、パーキンソン病関連タンパク質、パーキンソン病関連タンパク質、パーキンソン病関連タンパク質、パーキンソン病関連タンパク質、パーキンソン病関連タンパク質、パーキンソン病関連タンパク質、パーキンソン病関連タンパク質、パーキンソン病関連タンパク質、パーキンソン病関連タンパク質、パーキンソン病関連タンパク質、パーキンソン病関連タンパク質、パーキンソン病関連タンパク質、パーキンソン病関連タンパク質、パーキンソン病関連タンパク質、パーキンソン病関連タンパク質、パーキンソン病関連タンパク質、パーキンソン病関連タンパク質、パーキンソン病関連タンパク質、パーキンソン病関連タンパク質、パーキンソン病関連タンパク質、パーキンソン病関連タンパク質、パーキンソン病関連タンパク質、パーキンソン病関連タンパク質、パーキンソン病関連タンパク質、パーキンソン病関連タンパク質）の神経保護作用の低下を改善することが示されています。これらの結果から、AN07は抗炎症作用、抗酸化作用、神経保護作用を有することが示唆されました。
Chalcones belong to a class of biologically active polyphenolic natural products. As a result of their simple chemical nature, they are easily synthesized and show a variety of promising biological activities. 2-Hydroxy-4'-methoxychalcone (AN07) is a synthetic chalcone derivate with potential anti-atherosclerosis effects. In this study, we demonstrated the novel antioxidant, anti-inflammatory, and neuroprotective effects of AN07. In RAW 264.7 macrophages, AN07 attenuated lipopolysaccharide (LPS)-induced elevations in reactive oxygen species (ROS) level and oxidative stress via down-regulating gp91 expression and stimulating the antioxidant system of nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2) and heme oxygenase-1 (HO-1) pathways, which were accompanied by increased glutathione (GSH) levels. Additionally, AN07 attenuated LPS-induced inflammatory factors, including NO, inducible NO synthase (iNOS), cyclooxygenase-2 (COX-2), and phosphorylated inhibitor of nuclear factor kappa B-alpha (p-IκBα) in RAW 264.7 macrophages. However, the effects of AN07 on promoting nuclear Nrf2 levels and decreasing COX-2 expressions were significantly abrogated by the peroxisome proliferator-activated receptor-γ (PPARγ) antagonist GW9662. In human dopaminergic SH-SY5Y cells treated with or without methylglyoxal (MG), a toxic endogenous by-product of glycolysis, AN07 up-regulated neurotrophic signals including insulin-like growth factor 1 receptor (IGF-1R), -Akt, -GSK3β, glucagon-like peptide 1 receptor (GLP-1R), and brain-derived neurotrophic factor (BDNF). AN07 attenuated MG-induced apoptosis by up-regulating the B-cell lymphoma 2 (Bcl-2) protein and down-regulating the cytosolic expression of cytochrome c. AN07 also attenuated MG-induced neurite damage via down-regulating the Rho-associated protein kinase 2 (ROCK2)/phosphorylated LIM kinase 1 (p-LIMK1) pathway. Moreover, AN07 ameliorated the MG-induced down-regulation of neuroprotective Parkinsonism-associated proteins , , and . These findings suggest that AN07 possesses the potentials to be an anti-inflammatory, antioxidant, and neuroprotective agent.