強い組織分散性を有する新規の細胞毒性製剤の体腔内投与は、in vivoモデルにおいて腫瘍の成長を抑制し、全身性の適応免疫を賦活する

Intratumoral Administration of a Novel Cytotoxic Formulation with Strong Tissue Dispersive Properties Regresses Tumor Growth and Elicits Systemic Adaptive Immunity in In Vivo Models.

• Lewis H Bender
• Franco Abbate
• Ian B Walters

抄録

近年の免疫療法の発展により、がん患者さんの予後は改善してきていますが、いくつかのがん種の治療ではアジュバント療法が重要な治療ラインであることに変わりはありません。有効性を最大化するために、チェックポイント阻害薬と細胞障害性薬剤が併用されることが多い。このアプローチはしばしば腫瘍の退縮を促進するが、特定の患者では標的外の毒性が高くなることが多い。本報告書では、8-((2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)オクタン酸塩（SHAO）というユニークな両親媒性分子からなる新規製剤について説明する。SHAOはシスプラチンとビンブラスチン（INT230-6と呼ばれる）との共剤形である。この新規製剤のIT投与により、in vivo腫瘍モデルにおいて、エンハンサーを含まない同剤を静脈内投与またはIT投与した場合と比較して、より大きな腫瘍増殖抑制と生存率の改善が達成された。INT230-6の投与により、注入された腫瘍の免疫浸潤細胞が増加し、動物の10％から20％が完全な反応を示し、がんに対する全身免疫が発現した。また、INT230-6は、生存率を改善し、完全奏効を増加させることで、プログラムされた細胞死タンパク質1（PD-1）抗体との相乗効果があることが示された。また、INT230-6は、抗原を放出して全身免疫に基づく抗がん剤攻撃を誘導する可能性があることから、腫瘍の壊死を有意に誘導しました。本研究は、適応免疫を刺激しながら全身毒性を最小限に抑える、新規のがん局所治療アプローチを実証するものである。

The recent development of immune-based therapies has improved the outcome for cancer patients; however, adjuvant therapies remain an important line of treatment for several cancer types. To maximize efficacy, checkpoint inhibitors are often combined with cytotoxic agents. While this approach often leads to increased tumor regression, higher off target toxicity often results in certain patients. This report describes a novel formulation comprising a unique amphiphilic molecule, 8-((2-hydroxybenzoyl)amino)octanoate (SHAO), that non-covalently interacts with payloads to increase drug dispersion and diffusion when dosed intratumorally (IT) into solid tumors. SHAO is co-formulated with cisplatin and vinblastine (referred to as INT230-6). IT dosing of the novel formulation achieved greater tumor growth inhibition and improved survival in in vivo tumor models compared to the same drugs without enhancer given intravenously or IT. INT230-6 treatment increased immune infiltrating cells in injected tumors with 10% to 20% of the animals having complete responses and developing systemic immunity to the cancer. INT230-6 was also shown to be synergistic with programmed cell death protein 1 (PD-1) antibodies at improving survival and increasing complete responses. INT230-6 induced significant tumor necrosis potentially releasing antigens to induce the systemic immune-based anti-cancer attack. This research demonstrates a novel, local treatment approach for cancer that minimizes systemic toxicity while stimulating adaptive immunity.