子癇前症の病態と胎盤を標的とした治療アプローチ

Pathogenesis of Preeclampsia and Therapeutic Approaches Targeting the Placenta.

• Manoj Kumar Jena
• Neeta Raj Sharma
• Matthew Petitt
• Devika Maulik
• Nihar Ranjan Nayak

抄録

子癇前症（PE）は重篤な妊娠合併症であり、世界の妊娠の約5～7％に影響を与え、高血圧と母体の複数の臓器（主に肝臓と腎臓）への損傷が特徴です。PEは通常、妊娠20週目以降に始まり、未治療のままにしておくと、母親と乳児の両方に重篤な合併症や生涯の障害につながる可能性があります - さらには死。この病気の唯一の治療法は分娩であるため、治療は主に血圧やその他の臨床症状の管理に重点が置かれています。PEの病因はまだ明らかにされていません。渦巻状動脈の異常なリモデリング、胎盤の虚血、そしてその結果として生じる血管内皮増殖因子受容体-1（VEGFR-1）（可溶性fms様チロシンキナーゼ-1（sFlt-1）とも呼ばれる）の循環レベルの上昇が、PEに関連する主要な病態の一つであると考えられています。sFlt-1は主に妊娠中に胎盤で産生され、デコイ受容体として作用し、遊離VEGF（VEGF-A）や胎盤成長因子（PlGF）と結合し、標的細胞へのそれぞれの生物学的利用能を低下させます。sFlt-1の増加が母体血管系に及ぼす病原性の影響にもかかわらず，当研究室をはじめとする最近の研究では，PEにおけるsFlt-1の増加が子癇前妊娠において重要な保護機能を果たす可能性があることが強く示唆されている．したがって，正常妊娠および妊娠前妊娠におけるsFlt-1の役割についてのさらなる研究は，PEの治療のためのVEGFシグナル伝達を標的とした治療戦略の開発のために必要である．PEの治療におけるもう一つの障害は、PEは胎盤由来と考えられており、PEに対して利用可能なほとんどの治療法は母体と胎児の両方に悪影響を及ぼすため、胎盤細胞にカーゴを送達するための適切な方法がないことである。本レビューでは、PEの病態、母体疾患および胎児保護におけるsFlt-1の複雑な役割、および最近開発された、候補治療薬によるPEの潜在的な治療のためのプラセンタ標的薬物送達システムについて論じている。

Preeclampsia (PE) is a serious pregnancy complication, affecting about 5-7% of pregnancies worldwide and is characterized by hypertension and damage to multiple maternal organs, primarily the liver and kidneys. PE usually begins after 20 weeks' gestation and, if left untreated, can lead to serious complications and lifelong disabilities-even death-in both the mother and the infant. As delivery is the only cure for the disease, treatment is primarily focused on the management of blood pressure and other clinical symptoms. The pathogenesis of PE is still not clear. Abnormal spiral artery remodeling, placental ischemia and a resulting increase in the circulating levels of vascular endothelial growth factor receptor-1 (VEGFR-1), also called soluble fms-like tyrosine kinase-1 (sFlt-1), are believed to be among the primary pathologies associated with PE. sFlt-1 is produced mainly in the placenta during pregnancy and acts as a decoy receptor, binding to free VEGF (VEGF-A) and placental growth factor (PlGF), resulting in the decreased bioavailability of each to target cells. Despite the pathogenic effects of increased sFlt-1 on the maternal vasculature, recent studies from our laboratory and others have strongly indicated that the increase in sFlt-1 in PE may fulfill critical protective functions in preeclamptic pregnancies. Thus, further studies on the roles of sFlt-1 in normal and preeclamptic pregnancies are warranted for the development of therapeutic strategies targeting VEGF signaling for the treatment of PE. Another impediment to the treatment of PE is the lack of suitable methods for delivery of cargo to placental cells, as PE is believed to be of placental origin and most available therapies for PE adversely impact both the mother and the fetus. The present review discusses the pathogenesis of PE, the complex role of sFlt-1 in maternal disease and fetal protection, and the recently developed placenta-targeted drug delivery system for the potential treatment of PE with candidate therapeutic agents.