クラスA Gタンパク質共役型受容体拮抗薬ファモチジンのSARS-CoV2に対する代替治療薬としての効果。インシリコ解析

Class A G Protein-Coupled Receptor Antagonist Famotidine as a Therapeutic Alternative Against SARS-CoV2: An In Silico Analysis.

• Joseph T Ortega
• Maria Luisa Serrano
• Beata Jastrzebska

抄録

Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus type 2 (SARS-CoV2)とCOVID-19と名付けられたその疾患に関連したパンデミックは、科学界に短期間で効果的な治療法を発見することを課題としています。既存の薬剤の再利用は、このような緊急時にスピードを重視した実行可能なアプローチの一つです。ファモチジンは、胃食道逆流症の治療に使用されるクラスAのGタンパク質共役型受容体拮抗薬であり、最近のインシリコスクリーニングで同定されました。また、最近のレトロスペクティブな臨床報告では、SARS-CoV2感染者においてファモチジンによる治療が良好な予後をもたらすことが示されています。現在，米国では，ファモチジンとヒドロキシクロロキンの併用療法の有効性を検証する臨床試験が進行中である。1990年代には，ファモチジンはヒト免疫不全ウイルス（HIV）に対する抗ウイルス剤として記載されていましたが，興味深いことに，一部のHIVプロテアーゼ阻害剤がHIVプロテアーゼ阻害作用を有しています。興味深いことに、現在、一部のHIVプロテアーゼ阻害剤がSARS-CoV2に対して使用されている。しかし、ファモチジンがSARS-CoV2に対して有効であるかどうかは不明である。そこで我々は，計算機解析を用いて，ファモチジンの抗ウイルス効果がウイルス複製に関与するプロテアーゼの阻害と関連しているかどうかを検討した。その結果、ファモチジンはSARS-CoV2複製に関与する3つのプロテアーゼの触媒部位内で相互作用することが明らかになった。しかし，これらのプロテアーゼへのファモチジンの結合親和性が弱いことから，ファモチジン治療は他の抗ウイルス薬との併用でのみ成功する可能性が高いことが示唆された．また，ファモチジンの薬物動態を解析した結果，ファモチジンのSARS-CoV2感染症に対する効果は静脈内投与時にのみ得られることが示された。本研究により，ファモチジンのSARS-CoV2に対する抗ウイルス薬としての薬理学的知見に貢献することが期待される。

The pandemic associated with Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus type 2 (SARS-CoV2) and its disease named COVID-19 challenged the scientific community to discover effective therapeutic solutions in a short period. Repurposing existing drugs is one viable approach that emphasizes speed during these urgent times. Famotidine, a class A G protein-coupled receptor antagonist used for the treatment of gastroesophageal reflux was recently identified in an in silico screening. Additionally, a recent retrospective clinical report showed that the treatment with famotidine provided a good outcome in patients infected with SARS-CoV2. A clinical trial testing effectiveness of famotidine in combination with hydroxychloroquine is currently ongoing in the United States (US). In the 1990s, famotidine was described as an antiviral agent against human immunodeficiency virus (HIV). Interestingly, some HIV protease inhibitors are presently being used against SARS-CoV2. However, it is not clear if famotidine could be effective against SARS-CoV2. Thus, by using a computational analysis, we aimed to examine if the antiviral effect of famotidine could be related to the inhibition of proteases involved in the virus replication. Our results showed that famotidine could interact within the catalytic site of the three proteases associated with SARS-CoV2 replication. However, weak binding affinity of famotidine to these proteases suggests that a successful famotidine therapy could likely be achieved only in combination with other antiviral drugs. Finally, analysis of famotidine's pharmacokinetic parameters indicated that its effect against SARS-CoV2 infection could be reached only upon intravenous administration. This work will contribute to the pharmacological knowledge of famotidine as an antiviral agent against SARS-CoV2.