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計算科学的ケモゲノミクスの薬物リポジショニング戦略は、抗マラリア薬の新たな再利用ヒット薬としてエピルビシンを発見することを可能にしています
Computational chemogenomics drug repositioning strategy enables the discovery of Epirubicin as a new repurposed hit for and .
PMID: 32601162 DOI: 10.1128/AAC.02041-19.
抄録
抗マラリア薬に対する抵抗性が蔓延していることから、この病気を制御するための現在の努力が妨げられており、新しい有効な治療法の発見が急務となっています。薬物のリポジショニングは、コスト、リスク、市場投入までの時間を削減できるため、ますます魅力的な戦略になりつつあります。ここでは、我々はこの戦略を用いて新規の抗マラリア薬のヒット化合物を同定した。我々は、比較ケモゲノミクス手法を用いて、潜在的な薬剤ターゲットとしてタンパク質を選択し、コンピュータ支援型の薬剤リポジショニングパイプラインを用いてこれらを解析し、抗マラリア活性を有する承認済みの薬剤を同定した。有望な抗マラリア薬候補として同定された7つの薬剤の中から、アントラサイクリン系抗マラリア薬エピルビシンを選択し、さらなる実験的検証を行いました。その結果、エピルビシンはナノモルの範囲で感受性の高い多剤耐性菌株や畑から分離された菌株に対しても有効であることが確認され、また、エピルビシンはマウスモデルに対しても有効であることが確認され、さらに、エピルビシンの透過阻害活性も確認されました。予測された標的（アピコプラストのDNAジラーゼ）の他に、機能的アッセイにより、Glnac-1-P-トランスフェラーゼ（GPT）酵素が潜在的な標的であることが示唆された。ドッキング計算により、エピルビシンのDNAジラーゼおよびGPTタンパク質との結合様式が予測された。エピルビシンはもともと抗腫瘍剤であり、毒性がある。しかし、エピルビシンは寄生虫だけでなく、寄生虫のライフサイクルのさまざまな段階においても抗形成作用を発揮することから、マラリア創薬におけるヒットトゥリード最適化のための足場としてのエピルビシンの使用を支持するものである。
Widespread resistance against antimalarial drugs thwarts current efforts for controlling the disease and urges the discovery of new effective treatments. Drug repositioning is increasingly becoming an attractive strategy since it can reduce costs, risks and time-to-market. Herein we have used this strategy to identify novel antimalarial hits. We performed a comparative chemogenomics approach to select and proteins as potential drug targets and analyzed these using a computer-assisted drug repositioning pipeline to identify approved drugs with potential antimalarial activity. Among seven drugs identified as promising antimalarial candidates, the anthracycline epirubicin was selected for further experimental validation. Epirubicin was shown to be potent against sensitive and multidrug-resistant strains and field isolates in the nanomolar range, as well as being effective against an murine model of Transmission-blocking activity was observed for epirubicin and Finally, using yeast-based haploinsufficiency chemical genomic profiling, we aimed to get insights on epirubicin's mechanism of action. Beyond the target predicted (a DNA gyrase in the apicoplast), functional assays suggested a GlcNac-1-P-transferase (GPT) enzyme as a potential target. Docking calculations predicted the binding mode of epirubicin with DNA gyrase and GPT proteins. Epirubicin is originally an antitumoral agent and presents associated toxicity. However, its antiplasmodial activity not only against but also in different stages of the parasite lifecycle supports the use of this drug as a scaffold for hit-to-lead optimization in malaria drug discovery.
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