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好中球生物学における性差は、I型インターフェロンおよび免疫代謝に対する応答を調節する
Sex differences in neutrophil biology modulate response to type I interferons and immunometabolism.
PMID: 32601182 DOI: 10.1073/pnas.2003603117.
抄録
女性と男性の免疫の違いは、感染症への反応や自己免疫の素因の違いに寄与している可能性がある。我々は以前に、生殖期の男性の好中球が女性の好中球よりも未熟で活性化が低いことを報告した。さらに、差動好中球表現型を駆動するメカニズムを特徴づけるために、我々は健康な成人女性と男性からの循環好中球にRNAシーケンスを実行しました。女性の好中球は、タイプIFN（IFN）刺激遺伝子（ISG）の有意なアップレギュレーションを示した。単細胞RNAシーケンス解析では、これらの違いは好中球特異的であり、異なる好中球サブセットによって駆動され、成熟状態に関連していることが示された。I型IFNに対する好中球の過応答性は、Toll様受容体アゴニストに対する応答の増強を促進した。若い成人男性の好中球は女性の好中球に比べてミトコンドリア代謝が有意に増加しており、これはエストラジオールによって調節されていた。クラインフェルター症候群（47, XXY）の男性と思春期前の子供のISGと好中球成熟遺伝子の評価は、成人男性と女性の好中球の表現型の違いは、ホルモンによって駆動され、X染色体遺伝子の投与量によって説明されないことを支持した。我々の結果は、タイプIFNへの応答、免疫代謝、および成熟状態に関連した好中球生物学的に明確な性差があることを示しており、これらは顕著な機能的および病原性の意味合いを持っている可能性がある。
Differences between female and male immunity may contribute to variations in response to infections and predisposition to autoimmunity. We previously reported that neutrophils from reproductive-age males are more immature and less activated than their female counterparts. To further characterize the mechanisms that drive differential neutrophil phenotypes, we performed RNA sequencing on circulating neutrophils from healthy adult females and males. Female neutrophils displayed significant up-regulation of type I IFN (IFN)-stimulated genes (ISGs). Single-cell RNA-sequencing analysis indicated that these differences are neutrophil specific, driven by a distinct neutrophil subset and related to maturation status. Neutrophil hyperresponsiveness to type I IFNs promoted enhanced responses to Toll-like receptor agonists. Neutrophils from young adult males had significantly increased mitochondrial metabolism compared to those from females and this was modulated by estradiol. Assessment of ISGs and neutrophil maturation genes in Klinefelter syndrome (47, XXY) males and in prepubescent children supported that differences in neutrophil phenotype between adult male and female neutrophils are hormonally driven and not explained by X chromosome gene dosage. Our results indicate that there are distinct sex differences in neutrophil biology related to responses to type I IFNs, immunometabolism, and maturation status that may have prominent functional and pathogenic implications.