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新たに合成されたインフルエンザウイルスリボ核タンパク質複合体のシグナル伝達をトリガーとした核輸出のメカニズムを解明した
Dissecting the mechanism of signaling-triggered nuclear export of newly synthesized influenza virus ribonucleoprotein complexes.
PMID: 32601201 DOI: 10.1073/pnas.2002828117.
抄録
インフルエンザウイルス（IV）は、様々なシグナル伝達経路を利用する。これまでの研究では、急速に加速された線維肉腫/マイトジェン活性化プロテインキナーゼ/細胞外シグナル制御キナーゼ（Raf/MEK/ERK）経路が、ウイルスリボ核タンパク（vRNP）複合体の核内輸出と機能的に関連していることが示されており、vRNP輸出はシグナル伝達によって誘導されるイベントであることが示唆されていた。しかし、その根底にあるメカニズムは完全に謎に包まれたままでした。ここで私たちは、シグナル伝達によるvRNP輸出の未知の分子機構を解明しました。我々は、ウイルス活性化 ERK シグナルの下流標的としてキナーゼ RSK1/2 を同定した。RSK2は抗ウイルス的な役割を果たしているが、RSK1は核内に移動してvRNPの主要な構成要素である核タンパク質（NP）をリン酸化することで、ウイルスをサポートする機能を持つことを示した。このことは、vRNPの輸出に重要なクロマチンでのウイルスマトリックスタンパク質1（M1）との結合を促進します。MEK、ERK、RSK1を阻害またはノックダウンすると、vRNPの輸出が阻害され、子孫ウイルスの力価が低下した。この研究は、抗インフルエンザ薬の開発を加速させるだけでなく、異なるRSKアイソフォームの逆の作用を実証するものである。
Influenza viruses (IV) exploit a variety of signaling pathways. Previous studies showed that the rapidly accelerated fibrosarcoma/mitogen-activated protein kinase/extracellular signal-regulated kinase (Raf/MEK/ERK) pathway is functionally linked to nuclear export of viral ribonucleoprotein (vRNP) complexes, suggesting that vRNP export is a signaling-induced event. However, the underlying mechanism remained completely enigmatic. Here we have dissected the unknown molecular steps of signaling-driven vRNP export. We identified kinases RSK1/2 as downstream targets of virus-activated ERK signaling. While RSK2 displays an antiviral role, we demonstrate a virus-supportive function of RSK1, migrating to the nucleus to phosphorylate nucleoprotein (NP), the major constituent of vRNPs. This drives association with viral matrix protein 1 (M1) at the chromatin, important for vRNP export. Inhibition or knockdown of MEK, ERK or RSK1 caused impaired vRNP export and reduced progeny virus titers. This work not only expedites the development of anti-influenza strategies, but in addition demonstrates converse actions of different RSK isoforms.
Copyright © 2020 the Author(s). Published by PNAS.