葉酸ストレスは、ヒト細胞の壊れやすいX遺伝子座においてSLX1およびRAD51依存性の分裂性DNA合成を誘導する

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Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A..2020 Jul;117(28):16527-16536. 1921219117. doi: 10.1073/pnas.1921219117.Epub 2020-06-29.

葉酸ストレスは、ヒト細胞の壊れやすいX遺伝子座においてSLX1およびRAD51依存性の分裂性DNA合成を誘導する

Folate stress induces SLX1- and RAD51-dependent mitotic DNA synthesis at the fragile X locus in human cells.

Lorenza Garribba
Victoria A Bjerregaard
Marisa M Gonçalves Dinis
Özgün Özer
Wei Wu
Despoina Sakellariou
Javier Pena-Diaz
Ian D Hickson
Ying Liu

PMID: 32601218 DOI: 10.1073/pnas.1921219117.

抄録

葉酸欠乏は、CGGトリヌクレオチドリピート（TNR）配列を特徴とするまれな脆弱部位（RFS）群の不安定性を促進する。この遺伝子座内でのTNRの病的拡大はDNAの複製を妨げ、脆弱性X症候群（認知機能障害を伴う性病）の主な原因因子となっている。葉酸感受性 RFS は、共通の脆弱性部位（CFS；すべての個人に見られる）と多くの特徴を共有しているが、それらは異なるストレスによって誘発され、配列の類似性を共有していない。初期の有糸分裂でCFSの複製を完了させるために、ある経路（MiDASと呼ばれる）が採用されていることが知られています。このプロセスはRAD52を必要とし、癌のCFSsにおける転座とコピー数の変化の発生に関与している。しかし、RFSもMiDASを利用しているかどうか、また、CFSとRFSの脆弱性がどの程度まで共通のメカニズムで生じているのか、あるいは異なるメカニズムで生じているのかは不明である。ここで、我々は、葉酸欠乏後にMiDASが発生するが、CFSsとは機構的に異なる経路を介して進行し、RAD51、SLX1、POLD3に依存していることを実証した。また、葉酸欠乏後のMiDASが完了しない場合には、分裂期に重度の遺伝子座の不安定性と偏析が生じることが知られています。我々は、破断誘発DNA複製が葉酸ストレス下での複製に必要であることを提案し、ヒトSLX1の細胞機能を定義しています。これらの知見は、葉酸欠乏がヒトゲノムの不安定性をどのように駆動するかについての洞察を提供するものである。

Folate deprivation drives the instability of a group of rare fragile sites (RFSs) characterized by CGG trinucleotide repeat (TNR) sequences. Pathological expansion of the TNR within the locus perturbs DNA replication and is the major causative factor for fragile X syndrome, a sex-linked disorder associated with cognitive impairment. Although folate-sensitive RFSs share many features with common fragile sites (CFSs; which are found in all individuals), they are induced by different stresses and share no sequence similarity. It is known that a pathway (termed MiDAS) is employed to complete the replication of CFSs in early mitosis. This process requires RAD52 and is implicated in generating translocations and copy number changes at CFSs in cancers. However, it is unclear whether RFSs also utilize MiDAS and to what extent the fragility of CFSs and RFSs arises by shared or distinct mechanisms. Here, we demonstrate that MiDAS does occur at following folate deprivation but proceeds via a pathway that shows some mechanistic differences from that at CFSs, being dependent on RAD51, SLX1, and POLD3. A failure to complete MiDAS at leads to severe locus instability and missegregation in mitosis. We propose that break-induced DNA replication is required for the replication of under folate stress and define a cellular function for human SLX1. These findings provide insights into how folate deprivation drives instability in the human genome.